第四章_发育中的信号转导.pptVIP

* Serine丝氨酸，threonine苏氨酸 * β-catenin中被GSK3磷酸化的氨基酸序列称为破坏盒（destruction box），此序列发生变异可能引起某些癌症。 * Protease蛋白酶 一、TGFβ信号途径 TGFβ类分子是以前体形式合成的，需要经过加工才能成为有活性的成熟形式，其成熟单体之间通过二硫键形成二聚体。 TGFβ类配体（与受体专一性结合的分子）通过其受体复合体激活下游信号传递。 其受体具有丝氨酸／苏氨酸激酶活性，包括2个亚类，即I型和II型受体。 第四章 发育中的信号传导 I型、II型受体 I型和II型受体均为单跨膜受体蛋白，激酶活性区城位于膜内，但I型受体在膜内紧接着跨膜区有一个特征性的富含甘氨酸与丝氨酸的区域(称为GS区城)。 不同的TGFβ类配体结合不同的I型和II型受体，二者都是信号传导所必需的。 一、TGFβ信号途径 ①TGFβ配体首先与II类受体(TβR-II)结合； ②TGFβ I类受体(TβR-I)也被募集到这一复合体中； ③TβR-II会磷酸化TβR-I的GS区域并使其活化。 TβR-I单独不能结合TGFβ。 BMP I型或II型受体可以单独较弱地结合BMP分子，但只有在I、II型受体共同存在时才具有高亲和力。 研究表明：TGFβ信号传导受体复合物是一个异源四聚体，包括2个TβR-I和2个TβR-II分子。 Smad蛋白 Smad蛋白(果蝇中为Mad)在传递TGFβ类信号中起着关键作用。 脊椎动物至少有9个Smad ，依据共功能不同可分为3类，即受体调节型Smad(R-Smad)、通用型(Co-Smad)和抑制型Smad。 ④TGFβ I类受体被激活后可磷酸化R-Smad。 R-Smad具有受体特异性，BMP受体可激活Smad1，5，而TGFβ、Activin可激活Smad2，3。 ⑤R-Smad被活化后与Co-Smad(Smad4)形成复合体并转运至细胞核内调节靶基因的表达。 抑制型Smad：包括Smad6，7。它们可与R-Smad竞争I型受体结合位点而抑制其激活。 Smad 6也可通过与R-Smad形成无活性的二聚体而抑制其活性。 TGF β信号途径 TGF β信号途径 二、Wnt信号途径 Wnt基因家族编码一类分泌性的信号因子，在早期胚胎发育中具有重要功能。 最早发现的wnt家族基因是小鼠的wnt-1（最初称int-1）和果蝇的wingless。 人类有19个wnt基因，果蝇有7个。 Wnt可以激活多种信号传导途径，引起不同的细胞反应。 Wnt蛋白分类 根据其活性的差异，可将Wnt蛋白分为两大类，Wnt-1/wg类和Wnt-5a类。 ①wnt-I类：（如wnt-1，-2，-3A，-7B，-8及-8B，wingless）在爪蟾胚胎中异位表达时可以诱导次级体轴的形成并能够转化 C57MG 乳腺上皮细胞； ②wnt-5a类：（如wnt-4，-5A及-11）不具有次级体轴诱导的能力，但可以降低细胞的黏着性，改变细胞的运动状态。 （一）Wnt/β-catenin途径 Wnt/β-catenin信号途径又称经典Wnt信号途径。参与了脊椎动物胚胎体轴的建立与分化、果蝇的分节等发育过程。 Wnt的主要受体是Frizzled（Fz）家族受体，属于7次跨膜蛋白。其N端膜外区含有一个富含半胱氨酸 （Cys）的区域，是与Wnt配体结合的区域。 Wnt/β-catenin信号的活化还需要 另一个Wnt辅助受体LRP5/6（属 于低密度脂蛋白受体相关蛋白， 果蝇中的同源蛋白称为Arrow）。 β–catenin β–catenin（果蝇中称Armadillo）是该途径中的效应因子。 β–catenin具有两种功能： ①一方面在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带（细胞连接的一种），对于细胞粘连具有重要作用； ②另一方面，存在于细胞之中的可溶性β–catenin则参与了Wnt信号的传导。 Wnt/β-catenin途径失活 ①在Wnt信号没有被激活时，胞质内的β–catenin与多种蛋白质形成一个复合体，包括GSK3、 APC、 Axin等。 GSK3：糖原合成激酶，在没有Wnt信号时，GSK-3能将磷酸基团加到β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上，磷酸化的β-catenin通过泛素-蛋白酶体途径被迅速降解。 APC：一种抑癌基因，其突变引起良性肿瘤——腺瘤性结肠息肉病，APC蛋白的作用是增强复合体与β-catenin