冰片对药物通过血脑屏障作用的分析-analysis of borneols effect on drug passing through blood-brain barrier.docxVIP

浙江大学硕士学位论文冰片对药物通过血脑屏障作用的研究一·一，一一一，一一，，一，，，，，浙江大学硕十学位论文冰片对药物通过血脑屏障作用的研究月舀。血脑屏障和血脑脊液屏障是药物进入脑的主要屏障很多水溶性大分子药物由。、于血脑屏障的存在无法进入到脑组织发挥其治疗作用血脑屏障是在脑和脊髓内的，、、毛细血管与神经组织之间存在的一个调节界面包括血一脑脊液屏障简称，脑脊液一脑屏障简称血一脑屏障简称脑脊液一脑肿瘤屏障和脑脊’一‘。。液一淋巴屏障等汇习脑内皮细胞和脉络膜内皮细胞紧密连接是该屏障的结构基础，、。由于面积几乎是脉络膜面积的倍所以是脑和外周血循环的主要屏障〔〕，、、，有层结构脑毛细血管内皮细胞基膜和胶质细胞足突构成屏障作，，用的主要成份是其功能形态有其特色膜上无孔细胞间有闭锁，，、一、、小帘缺乏收缩蛋白细胞吞饮泡很少细胞内含有丰富的酶系统包括依赖的单氧化酶、。降解酶葡萄糖醛酸转移酶碱性磷酸酶。过氧化物酶等的形态决定了几乎所有大分子药物和的小分子药物都不、能进入大脑及中枢神经系统〔气，，，，目前为使药物跨过血脑屏障所采用的神经系统给药方法主要有全身给药鞘，内或脑室内注射及脑植入等后两者技术要求高易感染并对脑有明显的侵害性，限制了其应用而前者的局限主要在一于全身给药治疗时药物分布广泛易引起严重。的毒性或不良反应药物难以透过血脑屏障达到脑内有效治疗浓度如果来克服血脑。屏障一直是医学界的难题也是研究的热点之一研究方法主要包括体内和体外的方。法、。药物透过的在体研究主要有〔‘〕单次经血给药后测定指示剂的扩散稀释，，脑摄入指数等现代检测技术的发展为在体研究提供了强大支持其缺点是一些摄。取较慢的药物测定不准确原位灌流通透系数测定法具有很高的灵敏度其宽的检，，测范围对描述一些药物转运通过过程的特征提供了便利其缺点是操作的复杂性。和需要借助数学模型计算〔习也有许多学者把目光集中于体外模型的建立方面。、、，采用此法可以对药物跨屏障的机理方面开展研究应用最多的是内皮细胞培。养技术使用原代培养的大鼠牛猪等动物的脑毛细血管内皮细胞或细胞株对。，。，一些药物通过的机制进行了深入研究”“”，，。冰片作为中药开窍药的代表很早就应用于临床中医学理论认为冰片，，“芳香走窜引药上行”“独行则势弱佐使则有功冰片又名龙，“”，脑在许多中成药中常作为药引能够增加血脑屏障的通透性提高药物在脑浙江人学硕十学位论文冰片对药物通过血脑屏障作用的研究。、、，，组织中的浓度研究证明〔冰片能促进伊文氏蓝水溶性造影剂泛影葡胺庆大日一，、、、、。霉素顺铂川芍磺胺崛睫丹皮酚等物质透过血脑屏障作用机理研究表明，，冰片促开放与脑外伤引起的病理性开放不同为生理性开放体外细胞模，，型研究表明冰片能明显使血脑屏障细胞间紧密连接松散使物质经细胞间通道转、，运加速冰片能使血脑屏障细胞吞饮小泡数量明显增多体积增大从而经细胞吞。。饮的物质转运加速目前冰片对血脑屏障打开的作用研究将不在着眼于不同的药，物筛选而着重于打开血脑屏障机理的研究’‘，一，在已有冰片的研究成果基础上〔〕本试验首要目标在于冰片打开血脑屏障的体。内的研究方法以一定剂量的冰片’溶液灌胃给于小鼠研。究在这一给药条件下冰片在小鼠血浆和脑组织中的动力学过程目的在于研究采用。灌胃给予冰片聚乙二醇溶液和采用冰片液状石蜡油灌胃给药冰片的动。力学变化确认此给药方法的可行性和适用性，。、、选用氨基糖昔类药物克林霉素为模型药物考查不同剂量冰片对其打开血脑屏。，障的作用建立适当的在体小鼠研究模型包括给药途径冰片给药剂量脑组织、样本取样的方法取样的最佳时间以便为冰片促进大分子抗生素透过血脑屏障研。究提供研究方法和依据将采用不同剂量冰片灌胃给予小鼠后并立即尾静脉注射克，林霉素磷酸酷水溶液分别在不同时间点取小鼠脑组织样本经一测定脑组织一。匀浆样本的浓度。，选用抗高血压药物尼莫地平为模型药物以一定剂量冰片’与尼，莫地平溶解于中灌胃给予小鼠考察冰片是否能改变尼莫地平的体内过程，。特别是冰片能否增强脑靶向药物尼莫地平的跨血脑屏障作用从而增强其脑缺血保，护作用这将为其他钙离子拮抗剂的脑靶向运用提供可能性，目前尚未见文献报道冰片能促进抗病毒药物跨过血脑屏障本研究采用盐酸金，，刚烷胺为抗病毒模型药来研究冰片对其跨血脑屏障的辅助作用以便为其他金刚烷。类抗病毒药的脑靶向运用提供依据将采用上述冰片的给药方法改用水溶性药物，，盐酸金刚烷胺尾静脉注射给予小鼠研究盐酸金刚烷胺的体内分析方法及其在大鼠。，体内的动力学过程研究冰片对盐酸金刚烷胺在小鼠体内的动力学的影响特别是。，，盐酸金刚烷胺在脑组织中的浓度的变化以构椽酸芬太尼为模型药物研究冰片对。，。它的促进作用最后研究不同的药物从量的角度来衡量冰片的促进药物跨血脑。屏障作用的大小积累数据为构效关系研究打下基础将采用不同类型的药物尾浙江大学硕十学位论