磺脲类药物应用的专家共识.docVIP

磺脲类药物应用的专家共识 北京中日友好医院 杨文英 执笔 编者按 磺脲类降糖药自50年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年的发展历程中，该类药物的临床应用经验和试验研究都得到了不断丰富。近年来，虽然又有许多新的药物涌现，但根据2003年Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ对美国2型糖尿病口服用药情况统计，磺脲类仍占50％以上。因此，磺脲类仍是2型糖尿病治疗中一类十分重要的药物。 随着2型糖尿病发病机制研究的深入，临床上对其治疗中的某些问题产生了争议，特别是对磺脲类药物的有效性、安全性、适应证以及禁忌证等方面存在不同看法。 为了指导临床科学合理用药，2004年3月27日，来自全国糖尿病领域的19位专家汇聚上海，共同对磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的地位进行了广泛研讨，并达成了磺脲类药物临床应用的专家共识。会议由著名糖尿病专家陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药物应用以及专家意见进行了总结。这一从磺脲类药物作用机制到有效性、安全性等方面进行全面阐述和评价的共识报告，将帮助临床医生正确认识磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的作用，并指导临床科学合理用药。 就目前所知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗糖尿病的口服降糖药物也随着对糖尿病病理生理机制认识的深入而不断推陈出新。磺脲类药物作为最早被发现和被广泛应用的降糖药物，由于其经济性以及中国人存在重胰岛素抵抗者相对较少，所以该类药物更符合中国国情。磺脲类药物不断更新，新的剂型也不断出现，比如每天一次的控释片、缓释片的出现，既减小了服用剂量，又方便了患者服用。 本文主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等方面做一综述。 磺脲类药物的发展历史 历史上磺胺类抗菌药的降糖潜能曾两次被发现：1942年法国人Ｊａｍｂｏｎ发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应，在药理学家的帮助下，Ｊａｍｂｏｎ随即进行了基础研究：磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再给予磺胺类药物后，血糖却没有下降。因此，他们意识到此类药物需要经过胰岛功能来发挥作用。但由于第二次世界大战的原因及当时较低的糖尿病发病率，其在2型糖尿病治疗上的意义被忽略。1955年，Ｆａｎｋｅ和Ｆｕｃｈｓ在试验一新型改良磺胺（Ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）时，发现该类药能导致震颤、出汗等低血糖反应。在此后的11年间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛应用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，前者对磺脲类药物受体（ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＳＵＲ）亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫克）才能达到与之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。目前在国内常用的磺脲类药物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约只有5％经肾脏排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲药物的药理作用特点见表。表 国内常用磺脲类药物的药理特点 药名每日剂量(ｍｇ)服药次数(次/日)达峰时间(小时)半衰期(小时)作用时间(小时)代谢/排泄氯磺丙脲100～50012～73660肾甲磺丁脲500～30002～33～43～286～12肝格列本脲1.25～151～32～61016～24肝/肾格列吡嗪2.5～301～31～3712～24肝/肾格列吡嗪控释片5～2016～12724肝/肾格列喹酮15～1801～3　1～28肝/胆格列齐特40～3201～2510～1210～24肝/肾格列美脲1～812～35～916～24肝/肾?磺脲类药物的降糖机制???? 1.胰腺内作用机制???? 现已清楚，促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（ＫＡＴＰ）通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生ＡＴＰ）均可通过此机制刺激胰腺β细胞释放胰岛素。近年来对磺脲药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的分子机制认识也在不断深入和完善，包括以下两条途径：???? ①依赖ＫＡＴＰ通道的途径：???? 磺脲类药物通过与β细胞膜上的磺脲类药物受体特异性结合，使ＫＡＴＰ通道关闭，细胞内的Ｋ＋外流