药物经鼻入脑转运的方法及研究进展.docVIP

史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081 史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081 药物经鼻入脑转运的方法及研究进展 吴红兵，胡凯莉，蒋新国 摘要：目的 阐述药物经鼻入脑转运，的。选择性增加药物或制剂在嗅黏膜上的分布或滞留时间是提高药物直接入脑量的包括给药装置 中图分类号：R944 近年来的研究表明，鼻腔不仅可向脑内转运金属离子[1-3]、病毒[4,5]，而且能够递送小分子药物[]、蛋白多肽药物[]以及转染基因[, 11]。通常，药物或外源性物质转运进入中枢神经系统(Central nervous system, CNS)的速度和程度，除了与药物自身理化性质有关，还受入脑部位由微血管或脉络丛构成的特有解剖学屏障，如血-脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）、血-脑脊液屏障（Blood-cerebrospinal fluid barrier, BCFB）和鼻-脑屏障（Nose-brain barrier, NBB）等的限制。血-脑屏障阻碍了绝大部分药物的入脑转运，而经鼻给药可能较口服等给药途径的吸收和起效更迅速，为脑部疾病的治疗或常规给药途径下脑内浓度极低药物的疗效发挥提供了一种有效的新途径。鼻腔给药是中国中医的一种古老给药方式，早在汉代（公元150年），张仲景就采用“薤捣汁，灌鼻中”的方法，发挥开窍回苏的急救作用；《中国药典》也收载“通关散”，将细辛等三味中药经鼻给药治疗中风、昏厥[]。此外，包括降钙素、血管活性肠肽、褪黑激素[1]和胰岛素等多肽药物[1]也成功实现了经鼻入脑转运。近二十多年来，鼻腔给药作为非侵入性脑内递药途径取得了迅速发展，因其安全、有效、患者易于自主用药等优点而成为脑内靶向递药系统研究的热点之一。因此本文综述了药物经鼻吸收特点、经鼻入脑转运通路，以及增加药物经鼻入脑量的方法。 鼻腔的解剖生理和吸收特点 鼻腔是一个复杂的器官，由鼻中隔分为左右两个腔，内面覆以黏膜。根据功能及组织结构的不同将其分为三个：鼻前庭、呼吸和嗅[15] (Fig 1. A, B和C)。与CNS相关的主要是嗅的嗅黏膜，的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入CNS的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)相通，药物此间质液经CSF进入CNS。呼吸黏膜富含毛细血管，血流丰富，是鼻腔中最大的部分，药物由此吸收进入体循环系统，部分随后可通过血-脑屏障进入CNS。而鼻前庭几乎无吸收功能。正是由于嗅黏膜与脑存在直接转运通路，才赋予了鼻腔给药途径独具的脑内递药特性。 Fig 1. Macro-view of the human nasal cavity (A) vestibular, (B) respiratory, and (C) olfactory region; and the anatomy of olfactory region. 2 经鼻入脑转运尽管有证据表明药物经鼻给药可在几分钟内到达，但关于药物经鼻黏膜吸收入脑转运通路仍不是十分。目前认为主要有条[16] (Fig 2)：嗅神经通路嗅黏膜上皮通路血液循环通路。三叉神经Thorne等[] 通过鼻腔给予125I-IGF-1，在三叉神经检测到的125I-IGF-1浓度是嗅球处药物浓度的10倍，证实在某些情况下，三叉神经可能是药物经鼻入脑转运的主要通路药物很可能以一种和/或多种神经通路转运机制CSF和嗅球。 Fig 2. Possible routes of nasal cavity to brain and CSF (The thickness of the individual arrows indicates the likelihood of drugs actually exploiting this route of transport.) 3 提高药物经鼻入脑的方法药物经入脑转运的速度和程度药物理化性质药物的分子量、脂溶性和解离度等提高药物经鼻入脑关键是药物制剂在鼻腔嗅黏膜，从而增加脑加入吸收促进剂或酶抑制剂包括给药装置）[]。.1 制成前体药物药物的分子量和亲脂性是影响药物速度和程度的关键理化因素，快速吸收主要决定于药物的脂溶性，慢吸收则主要受分子量影响。前药策略旨在对母药进行结构改造，改变其物理化学与生物学性质以利于药物的吸收，对经鼻给药的CNS治疗药物的前药合成也取得了新发展[]，Kao[32]合成了系列左旋多巴大鼠左旋多巴丁酯，静注给药前药改造是提高药物经鼻给药入脑量的有效方法之一。改变药物剂型B