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综述含哌嗪化合物作为受体配体的研究进展Advance in piperazine-containing compounds as receptor ligands 摘要：目的：综述了含哌嗪化合物作为受体配体的研究进展。方法：综合国内外文献阐述了含哌嗪化合物作为黑皮质素受体（MC4R）、多巴胺（DA）受体、?受体、5-羟色胺（5-HT）受体配体等方面的最新研究进展。结果和讨论：含哌嗪类化合物作为相应的受体配体具有广泛的生物活性，是目前研究开发的活跃领域之一，随着研究的不断深入，将有越来越多的选择性高、药代动力学性质好的含哌嗪药物用于临床。关键词：哌嗪；黑皮质素受体；多巴胺受体；5-羟色胺受体；抗精神病药；抗抑郁 哌嗪环是药物化学研究中常用的一类氮杂环化合物，具有2个仲胺的双功能基，易溶于水，它的引入可有效地调节药物的理化性质，形成多个氢键或离子键，提高药物的生物活性。哌嗪环广泛存在于许多药物分子中，已上市的含哌嗪药物就有70多种，呈现出广泛的生物活性。近年来，研究表明MC4R、DA、5-HT、?受体、P2X7受体、TRPV1受体等可能是减肥药、治疗勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）药物、抗精神失常药、镇痛药等的作用靶点。含哌嗪的化合物作为相应的受体配体现为十分活跃的研究领域。鉴于国内外至今未见有关哌嗪类化合物作为受体配体的总体情况介绍，本文综述近几年来含哌嗪的化合物作为受体配体的最新研究状况。1. MC4R配体1.1 MC4R激动剂MC4R激动剂可用于肥胖和ED的治疗。其结构特点为哌嗪与对氯-D-苯丙氨酸（pCl-D-Phe）和D-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉（D-Tic）二肽偶联。芳基哌嗪化合物1在动物实验中降低禁食大鼠的食物消耗量，且不降低自发活动行为[1]。芳环邻位Cl或F取代的苄基哌嗪化合物2与用不同大小的环?位取代的化合物3与MC4R也有高亲和力[2]。研究还发现用异吲哚取代D-Tic时活性增强，暗示碱性中心提供了积极的作用。1.2 MC4R拮抗剂MC4R拮抗剂可减弱或反转恶病质（cachexia）引起的疾病。?-异丙基苄胺哌嗪衍生物4可阻断MC4R受体，显著增加大鼠食物摄入量和体重，进一步为证明MC4R拮抗剂具有潜在治疗癌恶质病的作用提供依据[3]。MC4R受体拮抗剂还可用于减轻焦虑、抑郁症状。如单哌嗪化合物5可明显反转压力诱导的大鼠焦虑样行为[4]。最近研究发现，双哌嗪类化合物6（IC50 = 8.4 nmol?L-1）在许多啮鼠动物中也显示出抗焦虑样和抗抑郁样作用[5]。图1 MC4R配体Fig 1 MC4R ligands与肽类MC4R配体相比，哌嗪类MC4R配体具有亲和力高、选择性好、药代动力学性质佳等特点。但是，由于人们对于该受体配体的研究起步较晚，迄今尚未有药物上市。2. D2家族多巴胺受体配体2.1 多巴胺D2受体配体D2受体是抗精神病药的主要作用靶点。近几年研究较多的哌嗪类抗精神病药，如：奥氮平（olanzapine）、齐拉西酮(ziprasidone)，阿立哌唑（aripiprazole）等都与D2受体有着较大的亲和力。Penji?evi?等[6]研究肉桂酰基苯基哌嗪与D2受体的结合性质与分子对接。实验结果表明这些化合物对5-HT1A和5-HT2A受体具有低到中等的亲和力（Ki ? 100 nmol?L-1），对D2受体具有高亲和力（Ki ? 70 nmol?L-1）。对接分析表明（i）质子化的哌嗪环N1位与不同天冬氨酸残基的相互作用；（ii）配体的不同部分与苏氨酸、丝氨酸、组氨酸、色氨酸形成的氢键；（ⅲ）芳基哌嗪部分的芳环与苯并氨酸或酪氨酸残基的边-面相互作用。这些结果为理性设计多巴胺能化合物提供了基础。2.2 多巴胺D3受体配体新型的多巴胺D3受体选择性拮抗剂可用于治疗精神分裂症。化合物KKHA-761（7）在体外显示出D3和5-HT1A受体拮抗活性，具有双重调节作用，是潜在的抗精神病药物。而多巴胺D3受体激动剂或部分激动剂则可用于药物成瘾或帕金森综合症的辅助治疗。化合物（?）-8a和（?）-8b对D3受体的亲和力高，在帕金森病动物模型中显示有效的旋转运动活性，其持续作用时间长[7]。化合物9a（Ki = 1.8 nmol?L-1）是在母体化合物NGB2904（9b）的丁基桥联结构上引入羟基所得到的可通过血脑屏障的化合物，是迄今为止对D3受体选择性最高的化合物[8]。2.3 多巴胺D4受体激动剂近几年来，研究选择性D4受体激动剂用于治疗ED引起人们广泛的兴趣。新型肟醚类化合物10在大鼠和狗的实验中显示较好的药代动力学性质和口服生物利用度[9]。最近一项研究显示咪唑[1,2-?]吡啶衍生物PIP3EA（11）在致有丝分裂实验和GTP?S结合实验中显示明显的激动作用