药物的分子设计策略ppt课件.pptVIP

第五章 药物的分子设计策略(1);一、药物研发的现状;产 品 格 局;2005年世界前10强制药公司畅销品种分布;国产畅销药10强销售额分布;;;;创制新药的四要素;药物分子设计;1. 分子的多样性;1).天 然 活 性 物 质;Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N =1024);天然产物的结构改造;;长春碱;;喜树碱;微生物来源--桔青霉菌的代谢产物;动物来源--九肽替普罗肽（Teprotide）从巴西毒蛇的毒液中分离得到;2)经典方法;b.代谢产物中发现;c. 临床药物的副作用;2) 组 合 化 学;;;;3)组 合 生 物 合 成;聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。 在结构上分：大环内酯、多环芳香酮 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。;;;4)组 合 生 物 催 化;5)组 合 生 物 催 化;对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用;2. 分子的互补性;1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物;;基于数据库搜寻的分子设计;分子对接;全新药物分子设计;;全新分子设计的程式;基于受体结构的分子设计;2) 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）;反义寡核苷酸;;肽核苷酸（PNA）;反义寡核苷酸药物;3. 分 子 的 相 似 性;电子等排(isosterism) 等效构象(conformational equivalence) 基于药效团的设计(pharmacophore) 肽模拟物(peptidomimetics) 过渡态类似物(transition state analogs) 基于配体结构的设计（LBDD） 定量构效关系(QSAR) 前药(prodrug);1) 生物电子等排法;生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。 分类： 经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体 ;a.经典的生物电子等排体;;b).二价电子等排体;;;c). 三价电子等排体;b.非经典的生物电子等排体;2) 肽拟似物;;;设计原理与方法;;;Tyr—Gly—Gly—Phe—Met 甲硫啡肽(ME) ? Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu 亮啡肽(LE) 呈现二种不同构象： 反向平行β—折叠U型构象 完全伸展的构象 为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽分子的生物活性构象 ;;A系列：μ-受体选择性拟似物 B系列：μ-和δ-受体选择性拟似物， δ-受体选择性拟似物 C系列：μ-和δ-受体选择性拟似物;b.酰胺键拟似物—假肽设计;a). 酰胺键的逆转修饰[-NH-C(O)-];b). 酰胺键还原;c). 亚甲基硫醚和亚砜[-CH2-S-,-CH2-S(O)-]; 分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍保留对肽骨架立体限制性。 硫醚易被氧化为R-或S-构型的亚砜，得到的亚甲基亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接受体能力。;d). 亚甲基醚[-CH2-O-];e). 亚乙基[-CH2-CH2-];3).类肽设计和其他;4.前药原理; 目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题: --有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用； --有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛； --有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。 ; 在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。 分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前药（prodrugs），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。 ;定义： 前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。;有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。 ;目的;;例.促进药物的吸收 ;氨苄西林（20-60%） 巴氨西林（2-5倍） 匹氨西林 肽氨西林;值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前药时，