肿瘤-4＿肿瘤病因及发病机制.pptVIP

P53的功能及突变在肿瘤形成中的作用 P53：野生型表达，＜5%，强弱不等 P53：突变型表达，＞5%，强而一致性核阳性 凋亡调节基因和DNA修复基因：着色性干皮病与皮肤癌 8.其它致瘤机制 端粒、端粒酶和肿瘤：肿瘤端粒酶活性↑ 多步骤致癌机制 恶性肿瘤基因表达谱异常检测 基因芯片： 绿色：正常细胞高表达基因 红色：肿瘤细胞高表达基因 灰色：表达量无差别基因 肿瘤干细胞和死亡逃逸 瘤细胞 低/不表达CD95 9. 环境致瘤因素 致癌物(carcinogen)：可以导致恶性肿瘤发生的物质。 化学物质 间接化学致癌物 多环芳烃：3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯→胃癌 芳香胺类：乙萘胺、联苯胺→膀胱癌 亚硝胺类：亚硝酸盐→食管癌 真菌毒素：黄曲霉素B1→肝癌 直接化学致癌物：较少，主要为烷化剂和酰化剂。免疫抑制剂 物理致癌因素 紫外线→皮肤癌、黑色素瘤 电离辐射→白血病、皮肤癌 病毒 DNA肿瘤病毒 人类乳头瘤病毒(HPV)：宫颈癌 Epstein-Barr病毒：鼻咽癌、淋巴瘤 乙型肝炎病毒：肝细胞癌 RNA肿瘤病毒：成人T细胞白血病/淋巴瘤病毒Ⅰ（HTLV－1） 10. 肿瘤和遗传 综合征 受累基因 相关肿瘤 家族性视网膜母细胞瘤 RB 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤 家族性腺瘤性息肉病 APC 结直肠癌 神经纤维瘤病Ⅰ型 NF1 神经纤维瘤、恶性神经鞘瘤 Li-Fraumeni综合征 P53 肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、白血病 着色性干皮病 XPA、XPB 皮肤癌 毛细胞血管扩张性共济失调症 ATM 淋巴瘤、白血病 Bloom综合征 BLM 白血病、实体肿瘤 Fanconi贫血 FACC、FACA 白血病 Wilms瘤 WT1 Wilms瘤 von Hipple-Lindau综合征 VHL 肾细胞癌、小脑血管母细胞瘤 遗传性非息肉病性结直肠癌 MSH2 结直肠癌 家族性乳腺癌 BRCA1、BRCA2 乳腺癌、卵巢癌 11.肿瘤与免疫 抗肿瘤免疫 MHCⅠ类分子递呈细胞内特异性抗原→CTL杀瘤 瘤细胞表面表达损伤相关分子模式（DAMPs）→NK细胞识别清除（几乎不可能） IFNγ诱导的Mφ吞噬 抗体介导ADCC（Mφ、NK细胞） CD8细胞识别肿瘤抗原模式图 Pembrolizumab Nivolumab 肿瘤（四）肿瘤病因与发病机制 邓永键 南方医科大学病理学系/南方医院病理科 1.肿瘤标志物 标志物不能作为肿瘤诊断 能够用于肿瘤筛查 肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen)：不同个体不同。 肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen)：临床肿瘤的辅助诊断与预后判断。 AFP：肝细胞癌、内胚窦瘤/卵黄囊瘤 CEA：胃癌、肠癌 PSA：前列腺癌，但前列腺炎亦增高 HCG：葡萄胎、绒毛膜上皮癌、畸胎瘤 CA-125：卵巢癌，子宫内膜异位症亦增高 CA19-9：结肠癌、食管癌、肝癌，胰腺炎、肝硬化、胆管阻塞亦增高 CA15-3：与乳腺癌复发有关 2. 肿瘤分子诊断 （1）良恶性诊断 Ig与TCR基因重排检测 确定或排除T、B细胞淋巴瘤 单克隆阳性对照 多克隆对照 阴性对照 （2）预后与生物学行为判断 特定遗传学异常与不良预后有关 指导治疗与判断预后 Her-2/NEU扩增：乳腺癌，预后差 NMYC扩增：神经母细胞瘤，预后差，进展快，发生率：20-25% 检测方法： IHC（免疫组化） FISH（荧光原位杂交） PCR（聚合酶链式反应） 乳腺癌Her-2 IHC FISH 双微染色体 均质染色区 神经母细胞瘤MYCN－FISH 神母MYCN扩增原理： DM HSR 绿色MCYN，红色2p24.3 （3）微小残留病变检测 循环中微量癌细胞（进展） 治疗后残留病变检测 BCR-ABL1：CML，格列卫靶点 FISH、PCR 1959年发现 染色体上检测 BCR-ABL1 细胞核上检测 BCR-ABL1 BCR/ABL1检测到ABL1游离基因（红），无融合基因 （4）遗传易感性筛查 肿瘤遗传易感性 等位基因突变 行预防性手术 抑癌基因BRCA1 肿瘤是多基因病 单基因遗传极少 抑癌基因失活 癌基因激活 （5）治疗决策 肿瘤靶向治疗 个体化治疗 有则用，无则弃 蛋白与基因检测 IHC、PCR、FISH 二代测序 外显子测序 全基因组测序 表达谱测序 基因表达基础 GAPDH GAPDH ALK-EML4不同剪切体RT-PCR扩增 肿瘤靶向－酪氨酸激酶（TK） 酪氨酸特异性蛋白激酶 ATP→酪氨酸残基→磷酸化→活化 受体TK（约20个蛋白家族）、胞质TK、核内TK 激活受体的常见配体：EGF、PDGF、FGF、NGF、IGF、VEGF 配体-受体结合，受体形成二聚体，胞内区酪氨酸残基相互磷酸化→TK活性 第二