去乙酰酶抑制剂在骨性关节炎中应用研究.docVIP

去乙酰酶抑制剂在骨性关节炎中应用研究 　　【摘要】 目的：对近年来在骨性关节炎方面的相关应用研究及新进展做了综合概述。方法：通过对动物的体内外造模、诱导或抑制的方法，探寻软骨降解的过程，并模拟机械应力对人软骨细胞作用，观察压力对软骨降解的影响。结果：去乙酰酶抑制剂不仅可以作用于组蛋白，对非组蛋白如转录因子也有影响，可以延缓软骨细胞凋亡，还可调节疼痛反应。结论：从体外实验的分子和细胞以及体外动物实验可以看出，去乙酰酶抑制剂的确对于OA有一定治疗作用，是潜在的OA临床治疗药物。 　　【关键词】 去乙酰酶抑制剂； 骨性关节炎； 组蛋白乙酰化； HDAC分子 　　去乙酰酶抑制剂是近年来兴起的一类新型药物，可以抑制体内组蛋白去乙酰酶的功能，多用于治疗癌症和神经退行性疾病。因其较好的治疗效果和较少的副作用，去乙酰酶抑制剂开始越来越多应用在其他疾病的治疗上。本文对近年来在骨性关节炎方面的相关应用研究及新进展做了综合概述。 　　1 基本介绍 　　1.1 组蛋白乙酰化 组蛋白乙酰化会使核小体结构松弛因而促进基因转录，反之则抑制。组蛋白乙酰化状态受两种作用相反的酶的调控，组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰酶（HDAC）。然而，实际上乙酰化/去乙酰化调控下的基因表达要更加复杂，HAT可以作为转录抑制剂，HDAC也可引发转录，在对基因表达作总体研究后可以发现抑制HDAC的活性可以同时诱发和抑制一些基因表达[1]。 　　1.2 HDACs分子 HDACs分子分4类，I类HDACs分子包括HDAC 1、2、3和8，这类主要在细胞核内表达。II类HDACs分子有HDAC 4、5、6、7、9和10在胞质中表达，但可以转移到核内。III类HDAC就是依赖NADP的sirtuins（SIRT 1～7），目前只已知SIRT 1可有HDAC活性。第IV类HDAC分子只有HDAC 11。 　　1.3 去乙酰酶抑制剂（HDIs） 目前的临床应用主要在肿瘤治疗方面。根据结构可以把分为：（1）异羟肟酸（氧肟酸）衍生物，如TSA，SAHA，pyroxamide；（2）短链脂肪酸，如：丙戊酸（valproic acid），丁酸盐（butyrates）和苯乙酸盐（phenylacetate）；（3）环状四肽类和环氧化物，如：FK228；（4）合成苯甲酰胺衍生物，如：MS-275和CI-994。另外，还有sirtuin抑制剂如sirtinol也属于HDIs。一些HDIs如TSA可抑制所有HDAC分子，如TSA，而有些如丙戊酸和MS-275可以在低浓度时选择性抑制I类HDAC分子，在高浓度时抑制II类HDAC分子[2]。 　　2 体外实验研究进展 　　2.1 OA降解代谢类因素 　　2.1.1 MMP 关于MMP的研究较多，Young等[3]在SW1353细胞中证实TSA和NaBy可以在mRNA水平上抑制IL-1诱导MMPs的表达（如：MMP1、MMP3、MMP7、MMP8、MMP10、MMP12、MMP13），进一步对其中MMP1、MMP13分析发现HDAi可以抑制其蛋白表达和活性。Wang等[4]和Zhong等[5]都在人软骨细胞中证实，无论FGF2（成纤维细胞生长因子-2）或者IL-1诱导，vorinostat和TSA均可以抑制MMP1，MMP13表达并且上调TIMP-1的表达。Saito等[6]利用CTS模拟机械应力对人软骨细胞作用，诱导MMP3和MMP13表达，仍可被TSA和MS-275抑制。Chen等[7]对兔OA造模并且关节腔给TSA，发现其可以抑制模型兔软骨细胞的MMP1、MMP3、MMP13的表达。有学者在人软骨细胞同时使用多种HDIs（TSA，丙戊酸和MS-275）进一步证实了I类HDAC抑制剂对IL-1诱导的MMP1，MMP13表达的抑制[8]。 　　2.1.2 ADAMTS（聚蛋白多糖酶） ADAMTS（聚蛋白多糖酶）已经被证明参与了OA软骨降解的过程，Young等[3]报道在人软骨肉瘤细胞系（SW1353）中，TSA和NaBy可以抑制IL-1诱导的ADAMTS5和ADAMTS9的表达；ADAMTS1，ADAMTS2，ADAMTS4，ADAMTS7，ADAMTS12，ADAMTS13和ADAMTS20不受HDIs的影响，而ADAMTS15和ADAMTS17则可以被HDIs诱导表达。其中ADAMTS-5蛋白水解作用最强，Saito[6]用TSA抑制了CTS（周期性张应变力）诱导的人软骨细胞中ADAMTS-5表达。 　　2.1.3 COL2A1 对COL2A1的研究多有争议，Huh等[8]报道在兔软骨细胞中TSA抑制COL2A1的表达，并且认为是通过上调Wnt-5a表达来起作用。而后来Saito等[6]在人软骨细胞中发现TSA促进COL2A1的表达，同时认