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“分子分型”在肺癌临床治疗中研究进展 　　【摘 要】随着基因分析技术的不断发展，对肿瘤的发病机制以及治疗的研究愈加透彻。依靠传统的组织病理学分类无法充分实现肿瘤患者的个体化治疗方案选择。在制定临床研究的方案时，研究者在考虑病理类型和临床因素之外，还要充分考虑受试个体的基因特征。那么，肿瘤治疗究竟应关注何种类型的分子异常改变？以基因特征为基础的肿瘤临床试验时代离我们到底有多远？本文在此将可能影响肿瘤治疗方向的基因改变类型以及近年肺癌研究领域一系列令人惊喜的基于分子特征的临床试验做一综述。　　【关键词】非小细胞肺癌；分子分型；临床试验；靶向治疗　　【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）13-0105-00　　肺癌的发病率和死亡率均居癌症之首、其中85%以上为非小细胞肺癌（NSCLC）。其标准含铂双药化疗方案的有效率仅为25%～35%、中位生存期仅为8～10个月、一年生存率不超过40%[1]。因此，探索晚期NSCLC的新治疗模式势在必行。随着靶向治疗的临床应用及其分子生物学机制研究的深入，制定肺癌临床研究和治疗方案要考虑的因素已不仅是性别、年龄、体力评分、肿瘤病理类型、TNM分期等临床因素，更要重视肿瘤的基因特征，而以此为基础设计的临床新药试验现状如何、前景怎样？本文就此做一综述。　　与肺癌发生有关的分子改变―潜在的治疗靶点　　基因的突变　　基因突变是指细胞中基因的核苷酸顺序或数目的改变，包括点突变或多个碱基的缺失、重复和插入，可导致原癌基因的活化和/或抑癌基因的失活。　　EGFR是属于erbB（HER）家族的一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。EGFR酪氨酸激酶功能区由外显子18～24编码、突变主要集中在l8～21外显子[2]。其中19外显子747～750 Leu-Arg-Glu-Ala片断的缺失（约45%～50%）和21外显子L858R点突变 （约40%～45%）[3]是最常见的类型，主要与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗敏感性有关者为G719X突变（18外显子）、LREA缺失（19外显子）和L858R及L861Q突变（21外显子）。酪氨酸激酶区还有几种突变与耐药有关，包括L747S和D761Y突变（19外显子）、T790M突变（20外显子）和T854A突变（21外显子）。　　KRAS基因是RAS基因超家族中的原癌基因，突变多发生在12、13和61密码子上。15%～20%的 NSCLC中可检测到KRAS突变，与病理组织类型（腺癌高于鳞癌）、种族（高加索人高于亚洲人）、吸烟史（吸烟者高于从未吸烟者）有关。　　肺癌棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，由位于2号染色体的EML4基因断裂、插入位置相对保守的ALK细胞内酪氨酸激酶结构域、导致产生EML4-ALK融合蛋白，活化PI3K-AKT和MAPK-ERK通路。可见于约2%～7%的非小细胞肺癌中[4]，但在年轻、不吸烟或少量吸烟的腺癌（多为印戒细胞亚型）患者中高达20%～30%[4]，且与EGFR和/或K-RAS突变相互排斥、与晚期EGFR TKI治疗抗拒密切相关。　　针对ERCC1、RRM1、TS酶、β-tubulin III表达的临床试验研究　　Olaussen等利用国际肺癌辅助化疗研究（IALT）临床试验中的761例术后标本、测定ERCC1蛋白表达，发现只有ERCC1低表达者才能从顺铂辅助化疗中受益 （HR=0.65；95% CI 0.50-0.86；p=0.002）[6]。在Cobo等进行的III期随机对照试验中，根据ERCC1 mRNA表达情况按1：2随机入组，对照组用多西他赛和顺铂、试验组根据ERCC1 mRNA表达用药：低表达者用多西他赛和顺铂、高表达者用多西他赛和吉西他滨。结果对照组客观有效率为39.3%、试验组为51.2%，二者疗效存在统计学差异。　　比较培美曲赛+顺铂和吉西他滨+顺铂的JMDB研究亚组分析表明在腺癌、大细胞肺癌患者中顺铂+培美曲赛组患者生存期优于顺铂+吉西他滨患者（12.6个月vs 10.9个月；10.4个月vs 6.7个月），在鳞癌患者中情况则相反、顺铂+吉西他滨组患者生存期优于顺铂+培美曲赛组（10.8个月vs 9.4个月）、但未出现统计学差异。这是迄今为止第一个前瞻性的针对NSCLC不同组织学类型化疗疗效的研究[7]，提示病理组织类型及其分子基础是NSCLC疗效预测的有效指标。　　另外，Peterson在对培美曲赛和多西他赛二线治疗NSCLC随机研究（JMEI）进行的回顾性分析中发现，对鳞癌患者培美曲赛和多西他赛的中位生存期分别为6.2个月、7.4个月（p=0.018），对非鳞癌的患者二者的中位生存期分别为9.3个月和8.0个月（p=0.048）。不同组织类