髓样细胞表达激发受体―1与重症急性胰腺炎关系研究进展.docVIP

髓样细胞表达激发受体―1与重症急性胰腺炎关系研究进展 　　重症急性胰腺炎为临床危急重症，发病率逐年增加，病情进展迅速，死亡率高达20%～30%，诊治关键在于早期预测病情发展规律及严重度，早期采取系统干预措施，阻断病情发展，因此早期病情预测、早期干预阻断重症化一直是重症急性胰腺炎研究的热点。髓样细胞表达激发受体-1（TREM-1）是最近新发现的一种在触发炎性反应和放大的过程中能够起到相应作用的蛋白，主要利用特殊性的细胞信号进行传导，以刺激产生炎介质，且能有效抑制抗炎介质的表达，放大、激活炎症的级联反应，它在与炎症有关联的疾病的发病阶段起到了至关重要的作用，特别是与重症急性胰腺炎发病紧密联系。本文主要总结髓样细胞表达激发受体-1与重症急性胰腺炎发病过程的关系。 　　1 TREM-1的生物学特性 　　髓样细胞触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells， TREM）是Bouchon[1]等于2000年首次发现表达于人类髓系细胞的一种活性受体，其基因定位于染色体6p21.2，与主要组织相容性复合体II区域相邻，是一种跨膜糖蛋白。TREM基因簇显示出单一的胞外Ig样区域，属于免疫球蛋白超家族成员，迄今为止按照其被发现顺序依次命名为TREM 1-6，分为细胞表面的和可溶性的两种形式。 　　TREM-1主要选择性地表达于中性粒细胞和单核/巨噬细胞亚群，属于跨膜糖蛋白，具有胞外免疫球蛋白可变区（IgV）、含阳离子化赖氨酸残基的跨膜区和较短的胞浆内尾段。通常情况下，TREM-1依赖的信号需要通过细胞质以及跨膜调节蛋白完成结合和传递。目前普遍认为DAP12（DNAX-activation protein of 12000）在TREM-1的信号转导过程中起着重要的作用。DAP12又称为杀伤细胞激活受体相关蛋白（KARAP）[2]，是一个表达于NK细胞、单核细胞以及粒细胞表面的带有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的转细胞膜受体分子[3]。TREM-1 IgV能特异性的与其配体结合，产生活化效应；其跨膜区中的赖氨酸残基可与接头蛋白DAP12跨膜区内的带负电荷的天冬氨酸相偶联，传递活化信号要通过DPA12胞浆区中的免疫受体酪氨酸活化基序[4]，激活磷脂酰肌醇3肌酶、磷脂酶C等等，导致细胞内Ca2+动员，肌动蛋白细胞骨架重排和转录因子的激活[5]，转录编码促炎细胞因子和细胞表面分子的基因，引起细胞分泌促炎因子并表达细胞表面分子，激发及放大炎症反应。Bleharski等[6]证实：TREM-1不单单能诱导单核细胞分泌TNF-a、IL-1β、IL-8等一些促炎因子，还能使原始单核细胞分化为没有成熟树突状细胞，后者诱导T细胞的增殖和分泌IFN-γ，与此同时，可以抑制抗炎介质白细胞介素-10（IL-10）的分泌，而TNF-a、IL-8可以帮助脂多糖（LPS）上调TREM-1的表达，最终大化炎症反应过程。另外，TREM-1能引起中性粒细胞脱颗粒、呼吸爆发和吞噬反应，延长炎症部位中性粒细胞和单核细胞的生存，表明其在固有免疫应答和适应性免疫应答中均有一定的作用。 　　目前对TREM-1的天然配体还不清楚，但通过实验显示其配体有可能存在于内毒素血症的中性粒细胞及血小板上。Haselmayer[7]发现sTREM -1能与血小板结合，但是这种结合作用可由TREM-1抑制剂LP17所阻断，且有多聚甲醛固定的血小板能增强LPS诱导的中性粒细胞的激活。也有实验证实，其配体也存在于坏死细胞裂解液和脓毒症病人的血浆中[8]。此外，TREM-1可通过作用于CARD9/Bcl10复合物增加NF-kB的水平，而后者在炎症因子如TNF-a、IL-2、IL-1β等的转录中其重要作用[9]。 　　当机体被感染时，TREM-1与其配体结合后，就使单核细胞迅速分泌出MCP-1（单核细胞趋化因子-1）、TNF-a（炎性细胞因子）等，而介导中性粒细胞就会迅速释放出髓过氧化物酶和IL-8，这就使得中性粒细胞和单核细胞的表面上有很多细胞的粘附分子例如CD49e、CD29等的表达提高，进一步增加了中性粒细胞和单核细胞向有炎症的位置转移的速度[10]，而且还让包括CD54、CD86、CD40等在内的多种共刺激分子、单核细胞的表面上附着的CD32和CD83等的表达得到大大提升[11]，进而能导致炎症反应被放大增强，造成炎症反应过度。Bleharski等[12]的实验也证实，单核细胞上的TREM-1的活化能促使炎症因子如巨噬细胞炎症蛋白-1及IL-8的大量产生。TREM-1在于能激活TLR的细菌配体的结合作用中，也协同性地增加了炎症因子TNF-a和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的产生，同时抑制炎症因子IL-10的产生。因此TREM-1被认为