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青藤碱治疗类风湿关节炎研究进展 　　[摘要] 类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的自身免疫性疾病，西药无特异治疗。青风藤治疗RA历史悠久，青藤碱是从青风藤中提取的中药单体，临床治疗RA效果较好。本文就近年青藤碱治疗RA的作用机制和临床研究加以综述，为青藤碱的进一步研究和临床应用提供科学依据。 　　[关键词] 青藤碱；作用机制；临床研究；类风湿关节炎 　　[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（b）-0161-03 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明的以慢性、对称性、多关节滑膜炎和关节结构破坏为主要特征的自身免疫性疾病。RA的病理变化主要是关节滑膜慢性炎症，滑膜细胞增生，滑膜血管新生形成血管翳，软骨和骨组织破坏，最终造成关节畸形和功能丧失。青藤碱（sinomenine）是从传统中药青风藤中提取的生物碱单体，具有免疫抑制、抗炎镇痛等多种药理作用，已有正清风痛宁缓释片、盐酸青藤碱注射液等制剂应用于临床治疗RA，取得较好疗效。现对近年青藤碱治疗RA的作用机制和临床研究予以综述，为青藤碱的进一步研究和临床应用提供科学依据。 　　1 作用机制研究 　　1.1 免疫抑制 　　RA是一种慢性全身性自身免疫病，其发病原因包括自身抗原的异常提呈、自身反应性T细胞和B细胞的活化，因此抗原提呈细胞（APC）、T、B细胞在RA发病过程中起重要作用。陈光星等[1-2]研究推测胶原诱导型关节炎（CIA）大鼠模型不仅是细胞免疫动物模型，体液免疫同样参与RA的病理过程，实验结果显示青藤碱有抑制关节免疫炎症和关节破坏作用，其机制可能与减少白细胞介素6（IL-6）的产生、抑制B细胞的活化有关；另一研究显示青藤碱可抑制T细胞的活化和增殖，将T细胞阻断于G0/G1期，其机制与下调T细胞转铁蛋白受体表达、减少细胞对铁离子的摄入有关。环瓜氨酸肽是RA早期的致病靶抗原，可刺激T细胞增殖，蔡辉等[3]研究发现青藤碱可抑制RA患者环瓜氨酸肽抗原特异性T细胞体外活化和增殖，这可能是青藤碱治疗RA的免疫机制之一。李凝等[4]在深入探讨青藤碱治疗RA的免疫机制时显示，青藤碱可通过降低RA患者体内具有致病作用的Th17细胞比例，升高具有免疫抑制作用Tregs细胞比例，产生治疗RA的作用。树突状细胞（DC）是目前已知的抗原提呈能力最强的APC，在淋巴细胞活化和免疫调节方面发挥重要作用。赵毅等[5]研究认为青藤碱可抑制体外培养的RA患者的DC转录因子-κB活性及IL-12的分泌，阻断其分化成熟，从而阻断DC对T细胞的活化。杨承英等[6]发现青藤碱可刺激单核细胞分化为不成熟DC，但能抑制其进一步成熟。余克强等[7-8]研究认为一方面青藤碱可抑制RA患者外周血DC中Toll样受体TLR2和TLR4 mRNA和蛋白的表达，阻断Toll样受体信号转导途径介导的DC成熟和细胞因子的分泌，达到治疗RA的作用；另一方面青藤碱可显著抑制DC上趋化因子受体CCR5和CCR7的表达，减少趋化因子CXCL9、CXCL10的产生，通过抑制趋化因子对DC的趋化作用并减少DC与T细胞的接触从而发挥抗RA作用。 　　1.2 抗炎镇痛 　　RA的病理基础是关节滑膜炎症，炎症的反复发作是关节肿胀疼痛的主要原因。黄小鲁等[9]以CIA大鼠为实验对象，研究发现青藤碱的抗炎作用可能是通过抑制滑膜细胞内NF-κB p65核转位和NF-κB的DNA结合活性实现的。孙健等[10]认为佐剂关节炎大鼠（AA）下丘脑-垂体-肾上腺轴存在缺陷，青藤碱可通过促进皮质酮的分泌，上调外周血单个核细胞糖皮质激素受体的表达而发挥抗炎作用。陈方军等[11]研究结果说明青藤碱治疗RA的作用可能与其抑制AA大鼠滑膜细胞产生炎症介质肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1β，下调滑膜细胞TNF-α、IL-1β mRNA的表达有关。孙钰等[12]观察青藤碱对CIA大鼠关节炎症影响时，发现其可抑制滑膜细胞CYR-61的表达，进而抑制滑膜炎症细胞黏附浸润，缓解关节炎症。肥大细胞是介导超敏反应的主要效应细胞，在慢性炎症性疾病中发挥重要作用。王文君等[13]研究发现低浓度青藤碱可抑制体外培养的RBL-2H3肥大细胞的增殖和脱颗粒，促进其凋亡，通过下调肥大细胞的功能发挥抗炎抗风湿作用。姚茹冰等[14]发现青藤碱可抑制环瓜氨酸肽刺激的RA患者T细胞分泌致炎因子γ干扰素（IFN-γ）的产生，促进抑炎因子IL-4的分泌。邵继征等[15]以精氨酸和瓜氨酸作为检测一氧化氮的药效学指标，研究发现青藤碱对类风湿关节炎家兔关节液中的精氨酸和瓜氨酸有抑制作用，提示其对炎性介质一氧化氮存在抑制作用，这可能是青藤碱抗RA的机制之一。牟慧等[16]研究发现青藤碱可降低AA大鼠的疼痛阈值，下