新药临床实验常见问题分析.docVIP

新药临床实验常见问题的分析国内创新药物申报量逐年增多，作为临床专业审评员，笔者有机会接触到前沿的临床试验资料。一年来，外科领域的创新药物有18项申报，其中有12项部分或全部由临床因素影响了注册进度或不能成功注册。笔者就临床方面的影响因素进行了整理，认为有两个方面的问题较为突出。一为忽视研发药物立题的考察，在12个问题品种中，有9个未对立题进行系统考察；一为临床试验的质量不能很好地满足注册要求，在12个问题品种中，共有4个品种进行了临床试验，但均没有很好地回答其立题，其中1个退审，3个可能需要进一步的临床试验支持。本文就临床试验中常见问题谈一些个人看法。临床试验是在志愿者人群中进行的探索性试验,用以回答与药物、疫苗、其他治疗措施或改变已有治疗措施相关的安全性或/和有效性问题。通常，临床试验分为干预性试验试验和观察性临床试验。基于循证医学的考虑，药物研发过程中经常采用的为干预性临床试验，该类临床试验由于以证据为基础，受到业界和学界的推崇并广为接受，被认为是药物获准上市的必需基础。一、临床试验中应重点关注的几个环节所分析的4个临床试验均为干预性临床试验，笔者对不能满足注册需要而延迟注册情况进行了分析，主要集中在以下几个方面：（1）有效性不能得到确证，或有效性即使得到确证，但由于受选择适应症限制并不具有临床意义；（3）没有进行恰当的安全性数据分析；（4）没有进行系统的获益与风险评估。具体体现在以下几个环节。1、假设检验确证性临床试验主要用于提供有效性及安全性证据。在此类试验中，应根据试验目的, 首先提出定义假设，然后在试验完成后进行检验。验证性试验主要是对所提出的假设提供坚实的依据，必须就提出的有关安全性及有效性的每一个关键性的临床问题给予充分的回答。坚持按试验方案及标准操作步骤进行试验尤为重要。举两个因假设未得到验证而延迟注册的实例，来进一步说明假设的重要性。一个为酸性成纤维细胞生长因子，拟用于治疗烧伤和慢性溃疡创面，其确证性临床试验设计为非劣效性试验设计，对照药为上市的碱性成纤维细胞生长因子，结果未能得出非劣效结论，申报单位又采用差异性检验，结果P0.05，仍无法做出疗效判定，基于此，为确证该品疗效，要求申报单位补做了与安慰剂对照临床试验，并最终获准注册。另一个品种（名称略去），同样为非劣效试验设计，对照药为立止血，试验目的为求证试验药不劣于对照药，根据探索性试验设置检验假设，但是由于临床试验设计存在问题，没有全面地检索阳性药的文献情况，主要疗效指标以及界值的设定没有依据等原因，另外也没能得出非劣效结论，申报单位也采用差异性检验，结果P0.05，同样无法做出恰当的疗效判定。对于创新药物，如确证性临床试验的检验假设不能得到验证，就很难得出有效性结论。由于检验假设未得到验证，揭盲后而变更假设检验，一般而言，难以接受再次数据处理的结果。2、试验设计根据研究目的选择适宜的临床试验设计，才能最大程度回答与临床安全有效性相关问题。有一个延迟注册的例子，能很好地说明试验设计选择的重要性。某口服药物（名称略去）拟用于控制肾衰病人的高磷酸症或有高磷酸症倾向的病人，在申报临床试验阶段，考虑到品种特性，注册管理部门建议临床试验设计采用随机、双盲、对照研究方法。但是，在申报生产时，申报单位提供了采用自身交叉试验试验设计的临床试验报告。该试验以阳性药物醋酸钙为对照药，由于受交叉试验的限制，未设安慰剂组，也未设剂量对照，结果提示该品在主要疗效终点不如对照药。由于受临床试验设计的限制，不能提供出支持有效性结论，不能提供出更多的支持其注册的信息。所以在确定临床试验方案时，应清楚了解每种临床试验设计都有一定适用范围和限制，根据临床试验目的选择适宜的临床试验设计以获得需要的信息。3、剂量效应关系临床试验的重要目的之一，在于确定恰当的治疗剂量。所谓恰当的治疗剂量，是指在适宜的适应症人群，在合适的治疗时机，所使用合适药物的合适剂量。恰当的治疗剂量确定，主要依据量效关系临床试验。该类试验能够观察到不同剂量条件下的受益和风险，在有效性方面提供剂量与效应的关系，在风险方面也能提供剂量与风险的关系，使得能在剂量确定时进行有效的受益与风险评估。不设置恰当的剂量对照，会影响恰当的治疗剂量的判断。在某研究药物的临床试验报告中，其探索性临床试验设2单位和3单位两个剂量组，另设安慰剂对照，在2单位和3单位并未观察到量效关系，其不足在于选择剂量时，未选择足够宽的剂量范围，所以不能选择出最佳剂量。在进行量效关系剂量设计时，应注意以下几个方面：选择足够宽的剂量范围；能够捕捉到准确的量效关系曲线；设置低剂量组以用确定最小有效剂量（minED）；最大剂量不要太接近最大耐受量（MTD）；设置安慰剂组以确定其疗效；充置阳性药物对照，以利于判断疗效程度。4、对照对照的目