哺乳动物DN聚合酶Pol δ.docVIP

摘 要哺乳动物DNA聚合酶Pol δ，是一个由四亚基组成的复合物，四个亚基分别是p125、p50、p68和p12。它不但在真核生物DNA复制过程中起着重要的作用，而且也参与DNA的修复和基因重组。在维持细胞周期的正常调节以保证基因组结构的完整性和遗传的稳定性等方面具有特殊的重要意义。DNA在细胞内外各种因素的作用下可产生严重的损伤，破坏了基因组的完整性。为了应对复制压力或基因损伤试剂造成的DNA损伤，细胞自身拥有一套防御机制─DNA损伤应答（DDR）。这一机制通过募集和装备一系列与修复相关的蛋白复合物来协调整个应答网络系统，包括DNA修复、细胞周期检查点的激活以及细胞的凋亡等。目前普遍认为DDR是一个复杂的过程，它能够使DNA进行修复，固定损伤突变的位置或者通过细胞的死亡来消除损伤。就像Derks等提到的，传感蛋白检测到DNA损伤，并将一系列的相关因子招募到损伤点。例如，修复因子等。相应的，这些感受器扩大对效应器的损伤信号，如p53和微小RNA，它们能够控制细胞多种通路的活性，如细胞周期的停滞和凋亡。传感器和DDR信号的转导主要依赖于蛋白质和蛋白质的相互作用以及蛋白质翻译后的修饰。转录组学、全基因组RNA转录表达水平和蛋白质组学的研究极大地扩展了我们对DDR的认识。研究表明，有许多其它的蛋白是检查点激酶的靶标，在转录因子/微RNA的调控下，1000多个基因在DNA损伤处差异表达。因此，DDR的严格监控是非常重要的。在DNA损伤中，DNA聚合酶Pol δ的P12亚基发生降解，使Pol δ4四聚体转换为三聚体Polδ3以应对DNA损伤。当损伤无法修复时，细胞凋亡或衰老程序将被激活，来去除损伤的细胞，避免突变和癌症的发生。细胞凋亡作为细胞一种基本的生命活动现象，不但在生物体内去除衰老和异常的细胞中起着重要的作用，而且它在内环境的稳定、生物体的进化以及多个系统的发育中也有十分重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有复杂的生物学机制和重要的生物学意义。细胞凋亡是一个多基因严格控制的过程。这些基因在种属之间非常保守，如caspase家族、Bcl-2家族、抑癌基因P53、癌基因C-myc等，尽管 HYPERLINK /view/667116.htm \t _blank 分子生物学技术的发展对细胞凋亡的过程有了更加深入的认识，但是到目前为止对凋亡过程确切机制仍不完全清楚。一旦凋亡过程发生紊乱，可能会直接或间接的导致多种疾病的产生。如 HYPERLINK /view/99835.htm \t _blank 自身免疫性疾病、肿瘤等。本研究可以加深我们对细胞如何应对DNA损伤的理解，对揭示人类癌症的病因或由于基因的不稳定导致的其它疾病具有重要的意义。同时，本研究也为今后以 Pol δ为潜在新靶标，设计新的肿瘤诊断、治疗手段来抗击癌症疾病提供理1.1 真核生物DNA聚合酶δ的介绍DNA聚合酶δ(Pol δ)是被发现的第一个具有3’-5’核酸外切酶活性的真核细胞DNA聚合酶。在这之前，人们认为只有原核生物或噬菌体才具有校对功能的酶 ADDIN EN.CITE EndNoteCiteAuthorByrnes/AuthorYear1976/YearRecNum102/RecNumDisplayTextstyle face=superscript[1]/style/DisplayTextrecordrec-number102/rec-numberforeign-keyskey app=EN db-id=t20rdex5adpp9hep0t9vr9rjs559as5dfera102/key/foreign-keysref-type name=Journal Article17/ref-typecontributorsauthorsauthorByrnes, J. J./authorauthorDowney, K. M./authorauthorBlack, V. L./authorauthorSo, A. G./author/authors/contributorstitlestitleA new mammalian DNA polymerase with 3apos; to 5apos; exonuclease activity: DNA polymerase delta/titlesecondary-titleBiochemistry/secondary-titlealt-titleBiochemistry/alt-title/titlesperiodicalfull-titleBiochemistry/full-titleabbr-1Biochemistry/abbr-1/periodicalalt-periodicalfull-tit