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仿制药质量一致性评价 ——普通固体口服制剂溶出度试验技术指导原则（草案） 1 概述 药物固体口服制剂的吸收主要取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。因此，药物的体外溶出对吸收具有重要的影响。 本指导原则主要适用于仿制药质量一致性评价中普通固体口服制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 需注意的是：按照本指导原则得出的仿制制剂与参比制剂溶出曲线相似的结论并不意味着两者一定具有生物等效。 2 溶出试验方法的建立 根据药物主成分的pKa以及在不同pH值溶出介质中的溶解度等理化特性，并参考国内外相关文献资料，建立溶出试验方法。 2.1 溶出仪 大多数制剂的溶出度试验仪可采用篮法、浆法或对其经过必要改装后的装置进行，不推荐使用非法定仪器或非标准的溶出装置。篮法转速一般应选择50~100转/分钟，浆法转速50~75转/分钟。在溶出度试验方法建立的过程中，转速的选择应由低到高。 2.2溶出介质 溶出度试验应尽可能根据药物的性质，并充分考虑肠胃环境的特性，采用能更好地反映药物体内溶出环境的多种溶出介质进行测定，必要时可考虑加入适量的溶出介质添加物。但仿制药质量一致性评价的溶出度试验条件不一定要与胃肠环境严格一致。 2.2.1 溶出介质的体积 一般应选择500ml~1000ml。 2.2.2 溶出介质对药物稳定性的影响 2.2.2.1考虑药物主成分在37±0.5℃ 2.2.2.2 对光敏感的药物，应进行光稳定性考察，确定适当的避光操作条件。 2.2.3 溶出介质的选择 2.2.3.1 溶出介质中药物的溶解性 考察药物在溶出介质pH值1.0~7.5范围内的溶解度，绘制pH值-溶解度曲线（例如：在37±0.5℃条件下，药物pKa在3~5范围内，选取pH值1.0、pKa、pKa± 2.2.3.2 溶出介质pH值的选择 在确定药物主要成分稳定的前提下，至少应选择3中pH值的溶出机制（例如：pH值1.2、4.5和6.8；肠溶制剂为pH值1.2、6.0和6.8）进行溶出曲线考察。根据pH值-溶解度曲线测定结果，对于“pH值依赖性药物”应针对多种pH值的溶出介质进行考擦，必要时可细分至0.5。推荐使用的各种pH值溶出介质制备方法见附件1。 2.2.3.3 当采用pH7.5以上溶出介质进行检测时，应提供充分的试验依据。 2.2.3.4 水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。 2.2.3.5 选取的溶出介质应具有较高的区分能力。 2.3 溶出曲线的测定 2.3.1 溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5或10、15、30、45、60、90、120分钟，此后每个1小时进行测定。 2.3.2 溶出曲线试验截止时间点的选择 以下任何一个条件可作为截止时间的判断依据。 2.3.2.1 连续两点溶出量均达85%、且差值在5%以内。 2.3.2.2 当出现溶出饱和现象时，某溶出量始终不再增加，此时连续测得的3个时间点溶出量差值不超过3.0%。 2.3.2.3 在酸性溶出介质（pH1.0-3.0）中截止时间为2小时。 2.3.2.4 在其它各pH值溶出介质中截止时间为6小时。 2.4 溶出条件的优化 在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质可达到85%以上。条件优化的优化顺序为提高转速、添加溶出介质添加物。 2.4.1 仪器转速的提高 转速可适当提高，篮法不超过100转/分钟，浆法不超过75转/分钟。若转速超出上述规定应提供充分说明。 2.4.2 溶出介质添加物 溶出介质添加物主要为表面活性剂、人工胃液和人工肠液。表面活性剂浓度应从0.01%~1.0%（w/v）依次递增。当某些特殊药品的溶出介质需要高度模拟人体生物环境，可在溶出介质中加入人工胃液和人工肠液（制备方法见附件1）。 3 溶出曲线的相似性判定 3.1 溶出曲线相似性时间点选择的要求 3.1.1 相似因子（f2）时间点以3~4个为宜，但溶出量在85%以上的时间点仅能选取1个。 3.1.2 时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间。 3.1.3 除0时外，选取的第一个时间点溶出结果的变异系数应不得过20%，自第二个时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。 3.2 溶出曲线相似判定标准 溶出曲线相似性的判定即是将仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的平均溶出量进行比较。平均溶出量应至少为12片（粒）的均值。当参比制剂或仿制制剂中任何一个存在溶出滞后现象时，应采用延迟时间对溶出曲线予以校正。肠溶制剂在pH1.2的溶出介质中，只需评价截止时间内的溶出量，不用进行相似性比较。 溶出曲线只要满足下列任何一个判断标准，可认为具有相似性。 3.2.1 当参比制剂和仿制