药物不良反应和药源性疾病ppt课件.pptVIP

第四章药物不良反应与药源性疾病;药物具有两重性：治疗作用（治病）/不良反应（致病） 药物不良反应（Adverse Drug eaction, ADR） 广义：药物引起的与治疗目的无关的和有害的反应。 WHO：在预防、诊断或治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量药物时出现的与治疗无关的和有害的反应。 我国卫生部药品不良反应监察中心：上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有害反应。 ;第一节 药物不良反应及其监测 一、药物不良反应的分类 副作用、毒性反应、致畸、致癌、致突变、变态反应、后遗反应、停药反应、特异质反应、药物依赖性和成瘾 （一）Davis分类法 A型：是原有药理作用，副作用和不良反应的进一步增强和发展，如胰岛素所致低血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。特点：严重程度与用药剂量有关。一般能预测。发生率高，死亡率较低。 B型：是与固有药理作用无关的异常反应。特点是与剂量无关。主要与机体的特异体质有关，如变态反应。难以预测，发生率较低，但其死亡率较高。 （二）Inman分类法：A型；B型；C型。 C型：以疾病形式出现，如糖尿病，癌症。;二、药物不良反应发生机制 （一）A型：;1、药动学机制：吸收、分布、代谢、排泄。 （1）吸收：胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加，血浓度升高，有可能出现毒性反应。 吸收不规则，影响因素多；个体差异大；与影响胃肠功能的药物合用。 不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动在50%～80%之间，不同厂家生产的地高辛片剂生物利用度变动在20%～80%之间。 服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR。如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。 六十年代后期在澳大利亚发生的爆发性苯妥英钠中毒事件，由于药厂将苯妥英钠胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了胶囊中苯妥英钠的生物利用度，使一批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。 ;（２）分布：主要相关因素为血浆蛋白和药物与组织亲和力 。 四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类-钙正磷酸盐络合物，可使妊娠后期胎儿和新生儿骨生长抑制，幼儿牙齿变色和畸形。 氯喹和吩噻嗪类药物对黑色素有高度亲和力，药物高浓度的蓄积在黑色素的眼组织中易引起视网膜变性。 氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多，易致肾毒性和耳毒性。;;以异喹胍为代表。异喹胍是抗肾上腺素神经的降压药，现只作为工具药用于遗传药理学的研究。在肝脏P450酶系羟化代谢为4-羟异胍从尿中排出。机体对异喹胍的氧化代谢具有遗传多态性，具有遗传性氧化缺陷的病人对异喹胍代谢缓慢。同时对去甲替林和地昔帕明及三环类抗抑郁药代谢也很慢，增加对心脏的潜在毒性。;;中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率 ;不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率;DB羟化代谢缺陷发生率存在明显种族差异。中国人的DB羟化代谢分布曲线明显右移，表明此类氧化代谢能力弱于白种人。 由于P450酶系统对底物的专一 性较差，故 DB羟化代谢障碍与20多种药物（均由P450 2D6代谢）的氧化代谢多态性具有交叉性,即DB-PMs同时也不能代谢其他多种药物.而导致这些药物在体内药物动力学的差异，乃至药理效应的改变。 这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢的药物的应用剂量往往要小于白种人的现象。 ;;异烟肼、普鲁卡因、肼屈嗪、苯乙肼等。异烟肼为代表。异烟肼是抗结核药，在体内经肝脏乙酰转移酶代谢。快代谢型半衰期70分钟，慢代谢型为3小时。由遗传因素决定，有明显种族差异。我国快代谢型占50%，慢代谢型占26%，中间型24%。欧美国家相反。快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围神经炎为主。 ;乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌. 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要. 酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。;耐受性：白种人＞东方人 不良反应：东方人＞白种人 东方人：;（４）排泄：肾血流量。肾小球滤过率，肾小管重吸收。肾小管主动分泌。 婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者．由于肾小球滤过减少、主要经肾消除的药物从肾排泄变慢，血浆半衰期延长。易产生A型不良反应。 如多粘菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为7％，而肾功能不良时可达80％。 ;2、靶器官敏感性增强 乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T 4)等，本身并无抗凝作用，但如与抗凝药华法林合用，由于这些药物能增强华法林对肝受体部位的亲和力，使其抗凝作用增强而出现A型不良反应。 ;（二）B型： 1、药物异常：青霉素过敏性休克；四环素范可尼(Faconi-like syndrome)综合征。 在60年代报道，应用四环素后出现恶心、呕吐、蛋