普通口服固体制剂溶出度试验技术_ppt课件_1.pptVIP

普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 ? ; 讲述内容; 一： 前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容： （1）溶出度试验的一般建议； （2）结合药物生物药剂学特性建立溶出度质量标准的方法； （3）比较溶出曲线的统计学方法； （4）体内生物等效试验豁免（即采用体外溶出度测定方法）的一般考虑。 （5）药品在批准后处方工艺发生变更时，通过溶出度测试来确认药品质量和疗效的一致性方法(变更前后的溶出曲线对比)。 （6）附录A：以摘要形式概述了溶出度试验的方法学、仪器和操作条件。; 二：背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物由制剂中的释放、生理条件下药物的溶出度或溶解作用及药物在胃肠道的生物膜渗透性。于是药物的体外溶出度有可能预测体内行为。基于这些基本考虑，对于普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）建立体外溶出测试，可用于 （1）评价制剂批间质量的一致性； （2）指导新制剂的开发； （3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所 变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。 ; 对于新药申请，体外溶出度数据主要来源于关键的临床研究和或生物利用度研究批次产品，以及在其他人体研究中使用的批次产品。 对于仿制药申请，溶出度的质量标准需依据溶出曲线制定。 无论是新药申请还是仿制药申请，溶出度质量标准均应根据可接受的临床批次、生物利用度批次和生物等效性批次的结果制定。 ; 三：生物药剂学分类系统(BCS) 基于药物的溶解度和渗透性差异，文献中（Amidon 1995）推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）： 1类： 高溶解度–高渗透性药物 2类： 低溶解度–高渗透性药物 3类： 高溶解度–低渗透性药物 4类： 低溶解度–低渗透性药物 上述分类可以作为设定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）的根据。 当药物的最大应用剂量能在37℃，pH 1.0—7.5范围内。不大于250ml的水性缓冲液介质中完全溶解，则认为该药物具有高溶解性。；可用剂量D(mg)与溶解度S（mg/ml）的比值（D：S，单位为ml）来判断药物溶解度的高低。因此，当药物的剂量/溶解度所得溶液体积小于或等于250mL时，认为药物为高溶解度溶解性药物。反之，则为低溶解性。一般情况下，对于在胃肠道内稳定的药物，吸收度高于90%的药物（在胃肠道内稳定的药物）或已经通过试验测定了渗透性的药物，认为是高通透性渗透性药物。; BCS提示，对于高溶解度、高渗透性（1类）药物及某些情况下的高溶解度、低通渗透性（3类）药物， 在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15-20分钟。因此，可以保守的认为，如果一种药物在温和的溶出度试验条件下，在0.1 N HCI中15分钟内的溶出度不少于85%，即制剂的行为与溶液相似，一般情况下认为该药物不应存在生物利用度问题。在这种情况下，药物吸收的限速步骤为胃排空速度。如果药物溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定多个时间点的溶出度曲线。 对于低溶解性/高渗透性的药物（2类），药物溶出度可能是药物吸收的限速步骤，可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议测定在多种介质中的溶出度曲线。 对于高溶解性/低渗透性药物（3类），渗透性药物吸收的限度步骤，可能不具有较好的体内外相关性，而是取决于溶出和肠转运的相对速率。 第4类药物（即低溶解性/低渗透性药物）制备为口服制剂比较 困难。 ; 四.溶出度质量标准的建立 ; 建立溶出度质量标准的方法 Ⅰ 普通口服固体制剂溶出度质量标准的建立方法 Ⅱ 新化合物溶出度质量标准的建立方法 Ⅲ 仿制药品溶出度质量标准的建立方法 Ⅳ 特例 . Ⅴ 绘图或效应面优化法 Ⅶ 体内-体外相关性 Ⅷ 质量标准的验证和确认 Ⅸ 溶出曲线的比较 2 2;;;;;; 新化合物溶出度质量标准的建立方法 一般会考虑以下因素 1：药物的PH, 溶解度曲线 酸离解常数(pKa),药物渗透性等来 选择溶出的方法(药典收载三种方法) 2：标准中的关键数据应来源于临床试验的结果(生物利用度) 3：如果拟上市制剂与关键临床试验中应用的制剂处方存在显著的差异，建议比较两种制剂的溶出度并进行生物等效性试验。 在这种情况下，建议采B. 仿制药品溶出度质量标准的建立方法 根