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产品存放期密封可靠性检查-3 应证明产品经最长灭菌时间后，容器/胶塞系统依然保持良好的密封性。 如果某产品在生产过程中不止灭菌一次，那么在密封完好性验证方案中，应取灭菌程序最长时间的样品作验证试验。 产品灭菌完全的必要措施-4 具体要求： 如经热处理后检出的微生物是芽孢类微生物。需将其培养并收集芽孢，测定其的耐热性，将之与验证灭菌工艺用生物指示剂的耐热性进行对比。 如果所分离的污染菌耐热性高于生物指示剂的耐热性，则必须使用耐热性更强的生物指示剂对灭菌工艺重新进行验证(可以使用生产中的分离菌)。 如果在生产全过程中，对微生物污染严格控制，那么，这种情况发生的概率是非常小的。 无菌保证水平举例 假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为100cfu/瓶，污染微生物的耐热参数（D）为1分钟，要达到药典规定的SAL不小于6的标准，灭菌F0值应达到多少？相当于121 ℃和115 ℃下灭菌多少分钟？ 答：F0=（SAL＋lgN0）×D =（6+ lg100）×1= 8分钟，需在121℃下灭菌8分钟。 换算成115 ℃下的灭菌时间是：F0 /L115=8/0.25=32分钟。 某复方氨基酸注射液采用110℃，30分钟的灭菌程序，起始污染微生物仍为100cfu/瓶，D值为0.5分钟，请计算无菌保证值和残存微生物污染的概率。 答：其SAL为：SAL= F0/D - lgN0 = L110×t /D - lg100 = 0.08×30/0.5-2 = 2.8 残存微生物的概率为10-2.8＝0.158％ 通过无菌检查的概率为(1-0.158％)20=96.9%。 无菌保证水平举例二 第四部分注射剂常见灭菌方法 湿热灭菌-1 湿热灭菌通常指一定压力下的蒸汽灭菌，也包括过热水灭菌（水浴式或喷淋式） 实际上只要微生物处于达到水－水蒸气平衡状态下的灭菌过程，都是湿热灭菌 例：实验室给微生物取样瓶灭菌时通常加入1ml水并密封。 水分的存在有利于灭菌 湿热灭菌特点 蒸汽有利于蛋白质的变性和酶的失活，从而杀灭细胞 蒸汽热穿透性强 灭菌效率高 温度相对较低 灭菌时间相对短 灭菌过程不产生任何化学物理污染 灭菌设备控制参数少，运行稳定，方便管理 湿热灭菌工艺之一 美国FDA规定的残存概率法 灭菌过程8≤ F012分钟 适用于热稳定性不很好的产品 通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌 无菌保证值不小于6 湿热灭菌工艺之二 过度杀灭法 F0不低于12 热稳定性好的产品 以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段 无菌保证值不小于6 其它湿热灭菌工艺？ F0值低于8的灭菌工艺 热稳定性很差的产品 以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段 不计算F0值，污染概率不大于0.1% 除血液制品外，发达国家这类大容量注射剂几乎没有 小容量注射剂也少见 无菌灌装与流通蒸汽灭菌 PDA《参数放行》-1999-10-21文件中指出： 如果产品在最终灭菌前采取无菌灌装，那么该产品的灭菌工艺可以采用较小的F0值（如F0≤8min） 这当然是对热稳定差的产品采用的方法 此提法和欧盟GMP无菌药品附录一致 这一原则还没有被我国制药行业所认可，我国企业只认可流通蒸汽灭菌，却忽视了无菌制造工艺的关键要求 不同工艺无菌保证比较表 过度杀 灭法 Fo12 10-6 热稳定性好的产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段 残存概 率法 Fo8 10-6 热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是仅依赖最终灭菌去消除污染 流通蒸 汽法 不计算Fo 0.1% 热不稳定产品 加热是无菌生产工艺（除菌过滤）的补充手段 除菌 过滤法 LRV7 0.1% 不能加热的产品 LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般上游为107下游为1，则LRV=7 由于后续无菌操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤的本身的能力 干热灭菌机理 干热灭菌与湿热灭菌的动力学特征相似，符合“ 对数规则” ，但灭菌的机理却并不相同。 干热灭菌为何需较高的温度？ 水份的影响：湿度低 机理不同：干热灭菌是使微生物氧化而不是使蛋白质变性 干热灭菌要点 干热灭菌的介质通常是热空气 用对数规则描述微生物杀灭过程，准确性较差 温度高，200 ℃以上，有可能到320 ℃ 用于玻璃容器、手术器械等 无菌生产工艺中安瓿、西林瓶的灭菌和去热源 干热灭菌与去热原的关系 去热原的工艺条件比孢子杀灭程序要苛刻得多，通常相当于标准干热灭菌时间FH 的数十倍。 如果干热法去热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，就不必再进行微生物的生物指示剂挑战性试验。 第五部分灭菌工艺的验证 灭菌工艺的验证 灭菌工艺验证资料是国外药品（注射剂）注册的必报材料 灭菌工艺条件