《各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用》ppt课件.ppt

各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用;主要内容; 一、氟康唑的构效关系 1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：①氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；;当前氟康唑合理应用的问题;氟康唑合理应用关注点; 由于氟康唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势;1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。 2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。 3、代谢： 提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。 4、排泄： 80%原型,11%代谢物经肾排泄;氟康唑组织/血浆浓度比 水疱液 1 唾液 1 脑脊液 0.5-0.9 痰液 1 指甲 1 阴道液 0.4-0.7 正常皮肤 10 阴道组织 1 尿液 10 蛋白结合率 11-12% 分布容积 0.56-0.82 L/kg;线性动力学（一级动力学） A、定比消除 定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）－时（t）曲线呈直线。 B半衰期 在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。;一.平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。 二.3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％，4～5d相当于3.25~4t1/2。 三 .氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0;治疗药物浓度要求;抗菌谱;念珠菌属 高敏 ≤8 ug/ml 中敏 16-32 ug/ml 耐药 64 ug/ml 新型隐球菌 3-6.25 ug/ml;;;;;抗真菌药物PK/PD研究;PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物 抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC) 最为相关 氟康唑：24h-AUC/MIC (AUIC)与抗真菌疗效最为相关， AUIC＝20～25时疗效最佳。 ;口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或 105-151 ug/ml/hr 如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr 如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr 当MIC≤8ug/ml时 200mg剂量时, AUC/MIC比值可达26-38 当MIC=16ug/ml时 200mg剂量时, AUC/MIC比值可达 13-19 400mg剂量时, AUC/MIC比值可达 26-38 当MIC=32ug/ml 400mg剂量时, AUC/MIC比值可达 13-18.93 ; 从PK与PD研究知 如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg 如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg 如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日400mg维持治疗 ;氟康唑 播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克．根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定．但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为6—8周 可口服给药。也可以以不超过10毫升／分钟的速度静脉滴注， 氟康唑注射液由0．9％氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升） ;;;;;;;;;;;;一、构效关系; 三唑类氟康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真药，抗菌谱较氟康唑、伊曲康唑广，对曲霉菌属，念珠菌属，隐球菌属，皮炎芽生菌、和孢子菌等特别是对耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌属及曲霉菌属均具有良好的抗菌作用。 ; 主要用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病（包括克鲁斯念珠菌）感染及由足放线病菌属（Scedosporium Spp.）和镰刀菌属引起的严重真菌感染。;三.药动学特点;四.非线性动力学 1、定量消除（零级消除） 2、典型米氏动力学——米氏消除 量（lnC）－时（t）曲线不呈直线。 3、 非线性动力学的特点 1) . 药物消除不遵守一级动力学，遵守米氏方程 2) . 药物消除半衰期随剂量的增加而延