生长追赶iugr大鼠的pgc-1α启动子甲基化与胰岛素抵抗机制研究-methylation of pgc - 1α promoter and mechanism of insulin resistance in iugr rats.docx

华中科技大学博士学位论文创新点概述 论文题目：生长追赶 IUGR 大鼠的 PGC-1α 启动子甲基化与胰岛素抵抗机制研究 学科（专业）、研究方向：儿科，遗传代谢内分泌方向 论文中的主要创新点（不够可附页） IUGR 儿常常在生后早期即出现追赶生长，追赶生长对 IUGR 儿有不可忽视的短期和长期益处， 对 IUGR 儿神经系统的发育尤为重要。但另一方面，IUGR 合并追赶生长和后期不良代谢预后相关， 而这其中的机制目前仍不甚明了。以往大部分研究都集中在 IUGR 胎儿的相关基因表达的改变上， 而本课题从表观遗传学的角度研究宫内生长发育受限而生后出现追赶生长（CG-IUGR）的大鼠编程 远期胰岛素抵抗的机制。PGC-1α 是一个连结营养信号和能量代谢的重要节点，对能量平衡有重要调 控作用，目前我们尚未检索到其他对 CG-IUGR 大鼠 PGC-1α 的 DNA 甲基化水平的报道。我们研究 发现 CG-IUGR 大鼠成年期出现胰岛素抵抗表型，其 PGC-1α 启动子的 DNA 甲基化水平增高而 PGC-1α 基因的转录活性降低，并且，PGC-1α 启动子的甲基化水平和血浆空腹胰岛素水平呈正相关，说明宫 内发育受限及生后追赶生长的环境可能共同介导了 PGC-1α 启动子 DNA 甲基化水平及 PGC-1α 转录 活性的持续性改变，这可能是 CG-IUGR 编程大鼠成年期胰岛素抵抗的重要机制之一。PGC-1α 处于 代谢网络的关键位置，且是线粒体生发的一个强有力的调控子。因此接着我们进一步研究 CG-IUGR 大鼠肝脏和骨骼肌线粒体含量及涉及到氧化磷酸化和脂肪酸氧化的 PGC-1α 应答基因转录活性的改 变，发现 CG-IUGR 大鼠线粒体含量低于正常对照组，且肝脏和骨骼肌线粒体含量分别与 PGC-1α 的 转录活性及 PGC-1α 甲基化含量呈负相关。CG-IUGR 大鼠中涉及到氧化磷酸化以及脂肪酸氧化的 PGC-1α 应答基因的转录活性降低，这说明 PGC-1α 启动子甲基化水平及其转录活性的改变可能通过 介导线粒体含量的减少与涉及到脂肪酸氧化和氧化磷酸化的 PGC-1α 应答基因的转录活性的降低来 编程 CG-IUGR 大鼠远期胰岛素抵抗相关代谢疾病的风险。在甲基化检测方法上，以往多用 BSP 测 序方法，而我们使用了焦磷酸测序技术 一种全新的基于酶级联反应的新型遗传定量分析技术， 也是目前唯一得到定量序列结果的技术，有极高的准确性，重现性极佳，这个创新性的实验方法保 证了结果的可靠性。 博士学位论文主要研究成果的发表或获奖情况 序号 发表论文题目/获奖成果名称 刊物名称/ 获奖部门 刊物/奖励级别 发表论文/ 获奖时间 作者署名 名次 1 A novel COMP mutation in a Chinese patient with pseudoachondroplasia Gene C 类 SCI 2013 年 第一 2 IUGR with infantile overnutrition programs an insulin-resistant phenotype through DNA methylation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha in rats Pediatric Research A 类 SCI 2015 年 第一 3 Placental DNA methylation of peroxisome roliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha promoter is associated with maternal gestational glucose level Clin Sci (Lond) A 类 SCI 2015 年 共同第一 4 宫 内 发育 迟 缓大 鼠 IGF-2 与 PGC-1α 表达水平相关性研究 中 华 围 产 医 学杂志 非 SCI 2013 年 第三 5 维甲酸诱导 P19 胚胎癌细胞向 神经元分化过程中分化相关因 子的表达 神 经 损 伤 与 功能重建 非 SCI 2013 年 第四 独创性声明 本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切 法律后果。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书