肿瘤的耐药性ppt课件.ppt

肿 瘤 的 耐 药 性;;一、肿瘤耐药的基本概念 二、肿瘤多药耐药的发生机制 有关蛋白介导的MDR MDR的酶介导机制 凋亡调控基因介导的机制 其它机制 三、逆转肿瘤细胞耐药的对策 四、展望 ;根据肿瘤细胞的耐药特点,耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药（MDR）两大类： 原药耐药(PDR)是指对一种抗肿瘤药物产生抗药性后，对非同类型药物仍敏感； 多药耐药（MDR）是指对一种药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致抗感染药物治疗和肿瘤化疗失败的重要原因之一，2010年出现的“超级细菌”也是多药耐药性的一种。 ;多药耐药可进一步分为内在性多药耐药(intrinsicMDR，也有译成天然性多药耐药)和获得性多药耐药(acquired MDR)： 内在性多药耐药(intrinsicMDR)是指未接触药物就已经产生了耐药性，与使用药物无关，也称为内在性耐药；包括消化器官、呼吸系统、泌尿系统以及中枢神经系统肿瘤引起的约占61％； ;;1.有关蛋白介导的MDR;P-gP ?BCRP MRP LRP的比较; 细胞表面药泵蛋白外排 ABC类载体; P-gP由4个基本结构域组成 ,2 个跨膜区和2 个位于细胞浆内的核苷酸结合区.核苷酸结合区参与 ATP 的结合和水解 ,而各由6 个α跨膜螺旋组成的2个跨膜区联合构成了底物跨膜转运的通道. ; P-gP生理功能 ;　P-gP的作用模式;（2）疏水真空泵模型 许多亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需的时间较长，在脂质双分子层之间便足以与P-gP相结合，导致药物未进入细胞内就被排出。 ;2)多药耐药相关蛋白（MRP） 1992年Cole等人在研究一些表现典型MDR特性而没有P—gp表达升高的细胞系时发现的。 多药耐药相关蛋白(MRP)家族中研究最多的是MRPl，MRPl基因主要位于内质网膜，在肺内主要分布于支气管上皮细胞。; MRP与P—gp在结构和功能上有许多相似之处，也是一种依赖能量的药泵。不同之处在于MRP不能直接转运未经修饰的化疗药物，而需要谷胱甘肽（GSH）的参与。MRP识别与GSH结合的化疗药物，并与之形成耦合物，导致细胞内药物浓度降低或分布改变，而发生肿瘤耐药。;3)穹隆体与肺耐药相关蛋白（LRP） 穹隆体是近期发现的一种细胞器，是主要位于胞质内的大型核蛋白复合体。电镜下观察其外型酷似教堂的穹隆顶，故被命名为穹隆体。 1993年， Scheper等报道，他们从非小细胞肺癌耐药细胞株SW-1573／2R120中发现了一种新的耐药蛋白，当时命名为肺耐药蛋白(LRP)。不久，Schefer等将LRP基因克隆出来，并证明LRP为人类穹隆体主要成分-主要穹隆体蛋白(major vault protein，MVP)。;Scheper等研究认为LRP引起MDR的机制有两种： （1）阻止以细胞核为靶点的药物通过核孔进入细胞核，即使进入细胞核内的药物也会很快被转运到胞质中，以降低药物分布的核质比率。 （2）将胞质中的细胞毒性药物转运至运输囊泡，使药物呈房室性分布，并最终通过胞吐机制将药物排出细胞，使胞内药物浓度降低而产生肿瘤耐药性。 但其具体的机制尚不是很清楚。 ; LRP可介导P-gp MRPl所不能介导的某些药物，如顺铂、卡铂、烷化剂等。 LRP不仅广泛分布在人体正常组织中，如血管上皮、消化道上皮、近端肾小管、巨噬细胞、肾上腺皮质、角化细胞等处，也广泛分布在肿瘤组织中，而且其在肿瘤组织中表达率及表达强度明显高于正常组织。;2.MDR的酶介导机制 1)DNA拓扑异构Ⅱ(DNAtopoisomerasesⅡ，TopoⅡ) 它是一种解旋酶，与DNA结合后解开DNA双链，产生裂解复合物。 许多化疗药物以Topo Ⅱ为靶点，干扰基因正常的断裂重接过程，导致基因破坏和靶细胞的死亡。 ; 研究证明，TopoⅡ基因的点突变可改变其特定的氨基酸序列，使TopoⅡ发生质或量的改变，直接影响TopoⅡ与DNA的结合，导致裂解复合物形成减少，DNA裂解抑制而导致耐药。已经证实在某些类型的耐药细胞中TopoⅡ含量及活性下降，使肿瘤对抗肿瘤药物敏感性下降，可引起肿瘤细胞的耐药。;2)谷胱甘肽转移酶(glutathione transferase，GST) 它是谷光甘肽转移酶Pi基因(GST—Pi)编码的一组具有多种生理功能的二聚体蛋白，