药物性肾损害2ppt课件.ppt

CsA肾毒性 肾组织学改变根据一组1 500例移植肾活检结果的报告，其中CsA治疗者1 062例．发现CsA小管病变占23% ，小动脉透明变占285 ，非弥漫性间质浸润39% ，血管内凝血5 %。急性肾小管坏死5%。 机制 CsA直接肾毒性：①CsA引起线粒体中钙离运输障碍：大量Ca聚集干线粒体中．损害其内膜，导致能量代谢障碍，细胞变性、坏死；②CsA 沉积于肾小管细胞而形成空泡，沉集于管腔和毛细血管袢．发生栓塞。肾近曲管单位损害更甚于远曲管。③CsA诱导细胞的脂质过氧化，产生自由基，肾皮质线粒体中产生大量丙二醛．后者对细胞膜特别敏感，因而造成近曲管细胞损害。 ④ CsA 抑制去氧核糖核酸(DNA)和棱糖核酸(RNA)合成。减弱与细胞膜功能有关的酶如钠一钾一三磷酸腺苷酶(Na 一K 一ATP)的活性．因而引起肾小管基底膜损害 突出表现是尿钠排泄量明显减少．血浆容量明显增加，导致容量依赖性高血压。此外，肾小管对镁离子重暖收减步而致低镁血症，也与高血压有一定关系。 CsA 起肾血流动力学改变：在动物及临床研究中发现应用CsA后．肾血管阻力(RVR)增高，肾血流量(RBF)下降，肾小球滤过率(GFR)降低．肾入球小动脉直径明显变细等改变。其机理可能与下列因素有关：① 血栓素A2(TXA2 )／前列环素(PGI2)平衡失常。② 肾素一血管紧张素系统活性增高：应用血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利(巯甲丙脯酸，captopril)可预防CsA 肾损害。③ 肾脏交感神经活性增高。④ 肾血管舒缩调节障碍： CsA能增加血管壁内皮细胞合成和释放内皮素(ET)，ET是血管收缩性肽类物质．对维持肾血流动力学有重要的生理病理作用。 当ET分泌增多时，则刺激内皮细胞产生血管松弛因子(EDRF)，维持血管的顺应性。 应用CsA肾血管内皮受损，产生大量ET。但因受损的内皮细胞对ET刺激不敏感，不能释放更多EDRF，故肾血管呈持续痉挛状态，使RVR增高．血压升高，GFR降低，与血肌酐呈正相关 。 机制 近曲小管细胞空泡变性、坏死。重者仅余基膜。小钙化灶， 病变以皮髓交界处 为重； 血管以渗出性病变为主，内皮增生。部分管壁增厚。轻度透明变； 肾小球系膜基质轻度增生、充血； 间质可见血管充血、水肿、局灶或散在淋巴细胞浸润。电镜超微结构改变为近曲小管细胞线粒体肿胀、巨大线粒体、嵴模糊、外膜破裂、内质阿扩张，细胞核碎裂、核消失或减步。可见微钙化 急性CsA肾毒性 应用CsA治疗后出现急性肾衰，减少剂量后．肾功能迅速恢复。这与移植肾排异难以鉴别。有赖于细针穿刺测压、细胞学检查或肾活检。 注意CsA用量及检测血药浓度以防肾毒性 慢性CsA 相关性肾病 常发生于较长期应用CsA病人(1年以上) 临床表现 肾功能不全，GFR下降；高钾；高尿酸；代酸；低磷；低镁 常与起始剂量过大有关。 减量后肾损仍可发展。停药后有些病人肾血流动力学和肾功能可有所改善，但有些病人可继续发展为终末期肾衰。 防治： 用小剂量[5mg／(kg·d)]或撤去CsA可减轻慢性肾病的严重性和发生率。 钙通道阻滞剂 鱼油 pentoxifylline (400 mg PO TID ）己酮可可碱 高钾：同其他高钾处理相同；Hydration and a low-potassium diet are preferred Acetylcysteine 硫醇类化合物，有抗氧化和血管扩张作用。 对RCIN的治疗机制未明。可能与减少造影剂所致的血管收缩和氧自由基的产生有关。 有关acetylcysteine 预防RCIN的临床试验和meta 分析的结果各异。但是大多结果的趋向是有益的，而且它的耐受性好，相对便宜，所以推荐在高危患者使用。 而且推荐同时使用等渗液体水化和使用低渗或等渗造影剂。 剂量： ▲ A variety of different dosing regimens for acetylcysteine have been studied. ▲ Most commonly studied regimen: 600 mg orally twice daily on the day before and the day of the procedure. ▲ Patients requiring emergent procedures： acetylcysteine and hydration must be given rapidly intravenous acetylcysteine (150 mg/kg in 500 mL of isotonic saline) can be administered intravenously over 30 m