普拉固最安全他汀.ppt

普拉固，最安全的他汀 西立伐他汀和横纹肌溶解 美国FDA： “... 已收到美国人中31例死亡报道，均由应用拜斯亭?相关的严重横纹肌溶解引起，其中12例同时应用了吉非罗齐。...” 欧洲EMEA*： “...在全球范围内应用拜斯亭?的患者中有480例报道一种有时可致命的骨骼肌不良反应称为横纹肌溶解...” 美国FDA最近修改了舒降之的说明书－原引辛伐他汀说明书修改的关键段落 “不建议辛伐他汀与以下药物或食物同时服用，包括伊曲康唑 、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮或大量摄入的葡萄柚汁（ 1夸脱／日）” 如果不能缩短伊曲康唑 、酮康唑、红霉素或克拉霉素的疗程，可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗，因为短暂时间内停药对长期降胆固醇的治疗并未发现存在已知的不良结果 “无危害”是患者与医生的最首要的注意点 二级预防中治疗的复杂性：安全性至关重要 普伐他汀，全球大量的安全性经验 临床试验的经验 从1986年起的广泛研究，包括超过200个临床试验，已证明的有效性与安全性， 在安慰剂对照的发病率与死亡率研究中，110,000病人年 ( 50,000例为应用普伐他汀者) 超过8年的长期安全性资料 从1989年起,上市后经验 在68个国家， 1千万患者使用普拉固 从 LIPID, WOS, CARE, KAPS, REGRESS, PLAC 1 2等研究所得的普伐他汀安全性资料 在LIPID, WOS, CARE, KAPS, REGRESS, PLAC 1 2等研究中的普伐他汀安全性资料 前瞻性普伐他汀研究综合分析(PPP) 是对WOSCOPS、CARE和LIPID这三大里程碑研究安全性数据的综合分析 11.2万病人年的安全性数据 分析了24万份血样 结果发表于2001年9月3日第23届ESC年会 PROSPER研究的最新发表 第一个前瞻性的、专门针对老年高危患者（70－82）的他汀药物研究 5804例，随机双盲对照 绝大多数患者同时服用多种药物 二项FDA的最新决策－普拉固安全性的又一有力证据 2002年FDA专家委员会推荐“普拉固＋阿司匹林”可以制成复合制剂 2002年FDA批准可用于HeFH（先天性家族性高胆固醇血症〕的儿童患者 肝毒性 几乎任何一种药物都可使肝酶水平升高1 在0.1%到2.7%的他汀药物治疗患者中,血转氨酶水平升高的发生率超过正常范围上限的3倍 升高程度呈剂量相关性 应用辛伐他汀80 mg的剂量需要在3个月时进行额外的肝功能试验 大多数有异常发现的患者为无症状性的：无胆汁郁积、黄疸或其它肝病临床症状的表现 在ALT异常方面，普伐他汀与安慰剂相比无统计学显著意义的差异 在ALT基线水平值升高的个体中，普伐他汀使ALT变化异常的程度与安慰剂相比无统计学显著意义的差异 普伐他汀对肝胆系统的安全性 临床试验数据库 9,895例患者接受治疗长达7年, 其中 5,000例治疗超过5年 未显示药物或剂量相关的肝毒性 从1989年起的上市后监测 1千万患者 肝功能衰竭病例很罕见；其中多数由于个体易感状况及同时应用多种药物 唯一FDA批准可减少肝功能检查次数的他汀：只需在用药前、加大剂量前和其它临床需要的情况下检查肝功能 普拉固-安全性为何如此出色？ 他汀类药物结构 他汀类药物药代动力学简要比较 药代动力学参数 洛伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 西立伐他汀 普拉固 3A4 3A4 2C9 3A4 3A4 无 亲脂性 是 是 是 是 是 否 蛋白结合(%) 95 95-98 98 98 99 50 清除半减期(小时) 3 2 1.2 14 2 1.8 独特的药代动力学, 出色安全性的保证 分布 主要为肝细胞摄取 很少能在脑脊液中 被发现 蛋白结合率50%左右 独特的药代动力学, 出色安全性的保证 代谢 唯一不主要依靠细胞 色素P450同工酶系统 代谢的他汀