细胞色素1ppt课件.pptVIP

细胞色素P450单加氧酶;;;细胞色素P450酶; 细胞色素P450 的化学本质是蛋白质，它不是一种蛋白，而是分子质量在46-60kDa的结构类似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族蛋白质(血红素蛋白)。 在原核生物中，P450酶游离于胞质中，是一种可溶性蛋白；真核生物中，作为一种膜结合蛋白，P450酶主要分布在内质网和线粒体内膜上。 ; P450酶系是自然界中最具有催化作用的广谱生物催化剂。其功能主要有两大类： 1、催化内源性物质(如甾醇、脂肪酸及激素等)的生物合成和降解，维持生物体的正常功能； 2、针对外源性物质包括人工合成的化学品（农药、致癌物、药物、抗氧化剂、添味剂、溶剂、染料、麻醉剂、石油产品等）起到解毒与活化的作用。;;细胞色素P450蛋白是P450酶系的末端氧化酶，决定底物和产物的特异性，是酶系的关键组分。细胞色素P450几乎存在于包括细菌、真菌、植物和动物在内的所有有机体中。 ;第一类是细菌/线粒体型，存在于细菌和真核细胞线粒体中;二、细胞色素P45O的命名;三、细胞色素P450的催化机理;P450的催化机制可以分为以下几个步骤：;四、细胞色素P450催化反应的类型;Company Logo;(5)催化芳环环氧化、羟基化;(7)催化醇、醛氧化;(9)还原反应;五、细胞色素P450酶与药物代谢;在人体中，P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏。 目前发现的人类细胞色素P450共有57种，约有90%的临床药物都是经过这些细胞色素P450酶代谢。其中最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50% CYP2D6约占30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6约占2% CYP2C19约占2% ;1、细胞色素P450酶药物代谢的一般途径;Company Logo;2、药物与P450酶的关系; 药物对P450抑制的情况又分为： 竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2 ;常见人类P450酶的抑制剂及诱导剂;六、人类细胞色素P450与疾病及治疗;P450酶的体内分布;P450酶功能;P450酶功能与药物的关系;人体药物氧化代谢的P450酶;P450酶的个体和种族差异（1）;P450酶的个体和种族差异（2）;遗传多态性;;P450酶的个体和种族差异（3）;药物与P450酶的关系;药物的手性特征;P450酶的底物特异性;P450酶的饱和性;例：米帕明的体内代谢;药物氧化代谢研究的目的;药物氧化代谢研究的方法;不同研究方法的关系;药物氧化代谢研究的意义（1）;药物氧化代谢研究的意义（2）;氯氮平氧化代谢的病例报道;氯氮平的代谢途径;涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4 ;CYP450 Activity in the Liver;酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors） 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers） 药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，占代谢性相互作用的23% ;竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2 ;;;超强代谢型(ultra-rapid metabolizer,UM) 快代谢型（extensive metabolizer,EM ） 中间代谢型( intermediate metabolizer,IM) 慢代谢型（poor metabolizer，PM ） CYP2C19 日本人约20% 白种人约3% CYP2D6 日本人约0.7% 白种人约7% 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19代谢，而日本人中五分之一为PM者 ;目前发现人类CYP1家族包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1 其中CY