没有幻灯片标题药物性肝损害ppt课件.pptVIP

甘草酸粗提混合物 以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂 天然甘草酸二铵盐 天然甘草酸单铵盐 强力宁 美能 甘利欣 天然甘草酸手性异构体镁盐 第一代 第二代 第三代 第四代 甘草酸制剂的研发历程 甘草酸家族最新一代——天晴甘美 通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地防治各类肝损伤 研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 《中国药房》 20 睾丸 0 40 60 80 肺 脑 心 肝 胰 脾 胃 小肠 肾 肌肉 皮肤 脂肪 % 天晴甘美 美能 天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤 抗炎 抗生物氧化 调节免疫 稳定细胞膜 抗肝纤维化 解毒，抗肝脏毒物 抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡 对内源性类固醇的影响 吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）6－8 天晴甘美具有多种肝细胞保护机制 天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子， 防治药物性肝损伤 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29 *p0.01 天晴甘美抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活性，防治药物性肝损伤 18α甘草酸对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的影响 药学学报 2001，36(5)：321 324 天晴甘美可诱生内源性的GSH， 防治药物性肝损伤 * * * p0.05 姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 《中国临床药学杂志》 天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，防治药物性肝损伤 异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 《中国药房》 N＝10 ＃ 与模型组比较 P ＜0.01 ＃P 天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量 n=10 ，** p0.001与病理模型组比较 天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤 异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 《中国药房》 ** p 天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量 n=10 ， * p0.05与病理模型组比较 * p0.05 天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤 异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 《中国药房》 天晴甘美 高水溶性代谢物 第一相反应（氧化） 第二相反应（结合） 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽（GSH） 抑制P450家族部分酶活性 增强谷胱甘肽还原酶活性 诱导内源性GSH 天晴甘美 药物 释出酶类 大分子蛋白共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结构和功能 Ca++自稳抗制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 药物直接肝毒性 稳定细胞膜 改善细胞炎性病变 稳定细胞器膜 恢复细胞功能 改善细胞代谢 促进解毒功能 天晴甘美 特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞 增强细胞膜稳定性 降低抗原作用 阻断肝脏炎症 促进肝细胞再生 免疫“毒性”作用（1） 特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。 免疫“毒性”作用（2） 依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。 免疫“毒性”作用（3） 典型药物性肝炎—氟烷肝炎 ： 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷