头颈部鳞癌中p14~frf-mdm2-p53途径异常的研究-abnormal p14 ~ frf - mdm 2 - p53 pathway in head and neck squamous cell carcinoma.docxVIP

一一学位论文头颈部鳞癌中途径异常的研究了，，尸了翅，，一记，，一一一一之‘尸、一，，了硬。人介力”土，了。沈尸了月邓了〔，‘歹了一学位论文头颈部鳞癌，，气途径异常的研究了于一，尸了月了，而，一一学位论文头颈部鳞癌中途径异常的研究一一、工‘目叮、肿瘤的发生发展是一个多因素多阶段的过程随着分子生物学技术的、，，，，发展基因机制己成为肿瘤发生机制领域中的研究热点在癌变的不同阶段都，，有不同的基因发生改变因此检测这些墓因的改变不仅有助于了解病程的发展。也为基因诊断以及进一步的缝因治疗提供理论依据在肿瘤的发生发展中毕因的异常主要是癌基因如，一，一等的激活或一冲癌华因如，，。等的失活，抑癌基因是目前研究最广泛深入的基因之一研究发现基因编码的蛋白所介导的抑癌途径异常与人类绝大多数肿瘤的发生发展有关川，，在抑癌途径中处于核心地位的基因的功能异常将导致整个途径的瘫。，痪而影响细胞的基本生命活动除了基因外其他环节异常也可能会影响该。，途径正常功能的发挥其中原癌基因与抑癌基因护因为其表达，、，。产物分别对稳定蛋白起了负调节和正调节作用直接或间接通过蛋白、参与细胞的增殖生长凋亡的调节，，近年来备受关注抑癌基因，，蛋白的结构与功能基因位于人类第号染色体的短臂上基因组长约。含有个外显子和个内含子编码一个由个氨基酸组成的核内磷蛋白。，蛋白蛋白是一种序列特异性转录激活因子可与下游靶基因的启动。，子结合而促进下游靶基因的转录蛋白含有几个主要的功能域见图，，。末端有转录激活结构域富含酸性氨基酸残基酸，性激活域可与通用转录因子结合而发挥转录激活功能位于第一，位氨基酸的生长抑制结构域富含脯氨酸可与含结构域的蛋白质相互作，。，用将与信号传导途径连接起来蛋白的序列特异性结合区域位，于一位氨基酸间是蛋白的功能核心区域位于基因第一外一学位论文头颈部鳞癌中姗一途径异常的所笋不。，显子编码区内此外蛋白还含有核定位信号核输出序列、、，。，四聚体寡聚化结构域天然蛋白在溶液中为四聚体蛋白寡聚化为其，，活化形式并参与蛋白在细胞内的定位过程等基因序列分析发现，分子内有个进化上的高度保守区其中有四个保守区位于第一外显子。另外一个保守区位于转录激活区内，。，野生型蛋白是一种细胞生长抑制因子主要作用于细胞周期的，。，期和期行使基因检测点的功能它可以根据不同的细胞类型及环境，，或使细胞周期阻滞或诱导细胞凋亡因此为了在生理状态下维持细胞的正，、常生长同时在细胞受到一些诱发肿瘤的应激性刺激时又能抑制细胞的生长。必须对的功能进行精确调节细胞主要通过调节蛋白的水平活性及。细胞定位等机制对功能进行调节，、，蛋白的抑癌功能是通过其所介导的信号传导途径一途径实现的，，，在途径中基因与许多其他基因或蛋白质相互调节相互联系形成一，，一个复杂的基因网络，见图生理状态下蛋白在细胞内含量很，、、少半衰期较短该网络处于功能关闭状态这有利于正常细胞。，的生长当细胞遇到各种应激性刺激如损伤缺氧癌基因激活等，，时蛋白稳定性增加网络的功能被激活以阻止遗传信息遭受破坏的‘一一，。学位论文头颈部鳞癌卜途径异常的研究，细胞进入细胞周期促进其凋亡从而防止癌变的发生损伤紫外线应应急急凡依傲欣赖激酶、色小手曰匹口巨刃氧自由基细胞周期阻滞凋亡新生血管生成抑制图网络简图网络的激活主要通过以下三条独立途径实现的’川、，依赖的激活途径这条途径的激活是由损伤引发。，，。的当离子辐射等使损伤后依次激活激酶使和，磷酸化从而抑制所引起的的降解稳定蛋白，依赖的激活途径由异常的细胞生长信号如原癌基因的异常。表达等所激活原癌基因异常表达后通过一定途径使表达增加。、与结合而抑制引起的的降解作用，。独立于上述两种途径由细胞毒性抗癌药物紫外线照射及蛋白激酶，抑制剂等所激活由激酶及激酶所介导，上述三条途径最终的结果都是通过抑制蛋白的降解使蛋白稳定一一学位论文头颈部鳞癌，，途径异常的研究。，、性增加而激活激活后与其下游靶基因的亲和力增大并促进这些具有不，、。同功能的基因的转录表达从而通过这些表达产物行使阻滞细胞周期促进、细胞凋亡维持基因组稳定性抑制肿瘤血管生成等功能蛋白失活的机制基因突变。，人类常见肿瘤中估计有存在基因突变目前发现的华因突变，，。已，迢过种而在人类肿瘤中发现的突变已超过种其中绝大多数为错义点突变并且以上发生在第一外显子在不同肿瘤中突变一率有所不。，一。同突变型蛋白构象发生改变后稳定性明显增加能与一些癌蛋自形成稳，、定复合物半衰期可长达小时突变型蛋白不但丧失抑癌功能而且，，。具有野生型蛋白所没有的致癌功能如恶性转化功能调节肿瘤细胞的药物敏感性等这种源于突变的获得性作用的分子机理目前尚不清楚野生型蛋白的失活，除了突变能导致蛋白失活外有相当一部分保留野生型基因的肿。，、瘤可因其它因素的作用而导致功能失活这些因素包括病毒如的、、「，感染基因扩增或蛋白过表达失活等其