胃癌多药耐药异质性的临床与基础分析-clinical and basic analysis of multidrug resistance heterogeneity in gastric cancer.docx

中 中 文 摘 要 PAGE 10 PAGE 10 0.3566, 均 P0.05)。 小结：1.以 SRB 显色法行胃癌细胞肿瘤体外化疗敏感性实验具有灵 敏度高、结果准确、操作简单、成本较低等优点，值得临床推广。2.11 种 化疗药物对胃癌原发灶、淋巴结转移灶肿瘤细胞抑制率均较低，提示胃癌 细胞对化疗药物均存在原发性 MDR，以单药化疗控制肿瘤细胞是不现实 的。3.大部分（7/11 种）胃癌常用化疗药物(eADM、VP-16、THP、MMC、 HCPT、L-OHP、VCR)对肿瘤细胞的抑制率在原发灶、转移淋巴结存在异 质性变化，提示以原发灶药敏性结果指导术后针对转移/残留病灶的化疗 是不准确的。 第二部分 胃癌原发灶、区域淋巴结转移灶经典耐药因子 P-gp、GST-π、 TopoⅡα异质性表达及与体外化疗药敏性关系的研究 目的：MDR1/P-gp 的药泵作用和 GST-π的解毒作用及 TopoⅡα的药 物靶点调控作用是目前研究最多的肿瘤 MDR 的经典途径，在目前研究中 受关注最多，研究也最为深入、广泛。本部分研究检测了胃癌原发灶和转 移淋巴结 P-gp、GST-π、TopoⅡα表达及肿瘤细胞体外化疗药物敏感性， 并对结果进行了分析，对其意义进行了探讨。 方法：对 56 例胃癌新鲜肿瘤组织及转移淋巴结进行肿瘤细胞培养芬 丹明 B 显色法化疗药敏性实验，并对原发灶和区域淋巴结转移灶组织行 P-gp、GST-π、TopoⅡα免疫组化染色。计量资料采用配对 t 检验，等级 资料使用 Wilcoxon 配对秩和检验、双变量相关分析并计算 Spearman 等级 相关系数。 结果：1. 胃癌原发灶、淋巴结转移灶化疗药敏性结果同第一部分。 2. P-gp、GST-π 在转移灶中的表达程度明显高于原发灶（S 分别为 182、 111，均 P0.01）, 而 TopoⅡα在原发灶中表达强于转移灶 (S=-234, P0.01)。双变量相关分析显示，在原发灶与转移淋巴结间 P-gp 表达具有 明显正相关性（r=0.3303, P0.05）；而 GST-π、TopoⅡα在原发肿瘤与淋 巴结转移灶间无明显相关性（均 P0.05）。3. 在胃癌原发灶中，P-gp 强 表达时，肿瘤细胞对 PTX、HCPT、CDDP 的耐药性增强（t 分别为 3.40、 3.01、3.73，均 P0.01）；GST-π 强表达时 CDDP 对肿瘤细胞的抑制率降 低（t=2.02, P0.05）；而 TopoⅡα则与 VCR、L-OHP 的耐药性有关（t 分 别为-2.82、-2.82，均 P0.01）。在胃癌淋巴结转移灶中 P-gp 强表达时肿 瘤细胞对 VP-16、MTX 的敏感性降低（t 分别为 2.92、2.18，均 P0.05）； GST-π 强表达与肿瘤细胞对 11 种药物的耐药性变化无关（均 P0.05）； 转移灶中 TopoⅡα强表达时肿瘤细胞对 PTX 的敏感性增高（t=-3.04, P0.01）。4. 在肿瘤原发灶，P-gp 表达强度与 HCPT、PTX、CDDP 对肿 瘤细胞的平均抑制率均呈负相关（ r=-0.2856, r=-0.2967,P=0.0264 ；均 P0.05）；转移灶中 P-gp 表达程度与 VP-16、MTX 对肿瘤细胞抑制率均 具有负相关性（r=-0.2753, r=-0.2665；均 P0.05）。原发灶 GST-π 表达程 度与 5-FU、VP-16 的抑制率呈负相关（r=-0.3475, r=-0.2913；均 P0.05）， 转移灶 GST-π 表达程度则与 HCPT、VCR 的抑制率均具有负相关性 （r=-0.3703, r=-0.3218；均 P0.05）。原发、转移灶中 P-gp、GST-π 表达 与药物抑制率均未发现具有统计学意义的正相关（均 P0.05）。在肿瘤原 发灶，TopoⅡα表达程度与 L-OHP 对肿瘤细胞的平均抑制率均呈正相关 （r=0.3243, P0.05）；在转移灶中，TopoⅡα表达程度则与 PTX 对肿瘤细 胞抑制率具有正相关性（r=0.4085, 均 P0.01）。 小结：1. P-gp、GST-π、TopoⅡα在胃癌原发灶和区域淋巴结转移灶 中均有较高的阳性表达率，且其表达在原发灶及淋巴结转移灶中出现了异 质性改变，P-gp、GST-π在区域淋巴结转移灶中的表达程度明显高于原发 灶，而TopoⅡα在转移灶中表达较原发灶减弱(S分别为182、111、-234， 均P0.01)。检测其在淋巴结转移灶中的表达情况对反映术后患者的MDR 状态有重要意义。2. 在胃癌原发灶和转移淋巴结P-gp、GST-π、TopoⅡα 对化疗药物敏感性的影响也存在异质性改变