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Akt 信号转导通路 Akt信号转导通路 南京医科大学病理学系 冷静 第一节 Akt信号转导通路的概念 第二节 Akt信号转导通路的激活 第三节 Akt的下游调控单元 蛋白磷酸化是调控细胞功能的基本方式 蛋白激酶(protein kinase):磷酸化 磷酸酯酶(phosphatase):去磷酸化 § 第一节 Akt信号转导通路的概念 激酶 蛋白激酶x P 蛋白激酶y P 蛋白激酶z P PKA(protein kinase A) PKC(protein kinase C) PKB(protein kinase B) 1991, Jones,1440bp,编码480个氨基酸 与v-Akt同源又称c-Akt(Akt或Akt/PKB) 1997年,Dudek IGF-1/ Akt 信号转导通路 Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (PDK) 活化的PDK Akt激活 促进细胞生长 抑制细胞凋亡 与肿瘤等增生性疾病的关系非常密切 Akt信号转导通路的作用: § 第二节 Akt信号转导通路的激活 Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (PDK) 活化的PDK Akt激活 PI3K: 磷酸肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase) 异二聚体结构:催化亚单位:110kd 受体结合调控亚单位:85kd 一:PI3K的激活 PI3K的底物和产物 Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (PDK) 活化的PDK Akt激活 PI3K催化PIP2生成PIP3 PI3K的特异性抑制剂: LY294002: C19H17NO3 IC50=1uM Wortmannin: C23H24O8 IC50=5nM Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (PDK) 活化的PDK Akt激活 二:PDK的激活 PDK: 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (3’-phosphoinositide-dependent kinase) PDK-1的结构:催化中心(N 端) PH结构域(C端) PH结构域与Pis的关系 PH结构域: 血小板白细胞C激肽酶底物同源结构域 (Pleckstrin homology domain, PH domain) 特点: * 多种蛋白和酶中都具有该结构 * 为100个氨基酸左右的球状结构 * 它与磷脂之间有很高的结合亲和性 * 与PI结合的部位为KX7-13R/KXR? K: lysine; X: 任意一种氨基酸;R: Arginine; ?:疏水性氨基酸 PDK-1本身以磷酸化的状态存在于细胞浆 PDK-1通过PH域与细胞膜PIP3结合 PDK-1固定于细胞膜而被激活 PDK-1激活的特点: Akt信号转导通路的激活途径 生长因子 二磷酸肌醇 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)活化 三磷酸肌醇 磷酸肌醇依赖的蛋白激酶 (PDK) 活化的PDK Akt激活 三:Akt的激活 Akt/PKB为57kd的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶 具有PH结合域 能够和PIP3紧密结合固定于细胞膜内侧 Thr308 : Akt的酶活性中心磷酸化位点 Ser473 : Akt的底物结合部位磷酸化位点 Thr308 由PDK-1磷酸化激活 Akt 的激活示意图 Ser473 的磷酸化激活的可能方式: * 由一种单一的PDK-2激活 * PDK-1与PRK-2(PKC-related kinase-2) 结合以后具备Ser473的磷酸化功能 受生长因子等激活的细胞: Akt由细胞浆转移至细胞膜内侧 PH域与Pls结合,磷酸化位点暴露 被PDK-1激活 激活后的Akt离开细胞膜进入细胞核发挥作用 Akt的动态变化 静止的细胞:Akt位于细胞浆内 § 第三节 Akt的下游调控单元 Akt的下游作用单元都具有同一的最 小短肽结合部位RXRXXS/T? R: Arginine; X: 任意一种氨基酸;S: Serine; T: Threonine; ?:疏水性氨基酸 Akt 激活与多种肿瘤发生密
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