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4羟基白藜芦醇甲基化物合成研究 　　[摘要]　目的　合成抗氧化活性化合物4-羟基白藜芦醇甲基化物。　方法　以四氢呋喃为溶剂，3，4，5-三甲氧基苯甲酸为起始原料，经过还原反应、卤代，制备格利雅试剂，与大茴香醛缩合制备目标化合物。　结果　合成得到的4-羟基白藜芦醇的四甲基衍生物经MS、1H-NMR确证。　结论　该路线能顺利实现4-羟基白藜芦醇甲基化物的合成。 　　[关键词]　4-羟基白藜芦醇甲基化物；3，4，5-三甲氧基苯甲酸；格利雅试剂；缩合反应 　　[中图分类号]　R944.4 [文献标识码]　A [文章编号]　1673-7210（2012）12（c）-0030-02 　　白藜芦醇（resveratrol，3，4′，5-trihydroxy-trans-stilbene）即反式3，4′，5-三羟基茋，广泛存在于虎杖、葡萄、花生等多种植物中。白藜芦醇作为一种重要的植物抗毒素，具有抗菌、抗氧化、抗癌、抗血小板凝聚、抗艾滋病等活性[1-5]，被誉为继紫杉醇后的第二大抗癌药物。4-羟基白藜芦醇（4-hydroxy　resveratrol，3，4，5，4＇-四甲氧基二苯乙烯）是白藜芦醇的羟基衍生物，实验证明4-羟基白藜芦醇对癌细胞的生长有明显的抑制作用[6-7]，且抗氧化活性远强于白藜芦[8-10]，目前尚无天然动植物提取4-羟基白藜芦醇的报道，因此化学合成成为了制备4-羟基白藜芦醇与其衍生物的重要方法[10-12]。但是由于多羟基的存在不易保存，一般将其进行甲基化修饰，增强稳定性，增大其生物利用度。 　　茋类化合物合成方法主要有经三苯基膦的烯烃化反应[13]、以对甲氧基苯乙烯和3，4，5-三甲氧基苯基四氟化硼重氮盐经钯催化的芳基化反应[10]等，具有原料价格昂贵、来源不易、反应条件苛刻、溶剂毒性大等缺点。本文以3，4，5-三甲氧基苯甲酸为原料，通过还原、卤代制备3，4，5-三甲氧基氯苄，氯苄制成格利雅试剂与大茴香醛缩合制备了4-羟基白藜芦醇的四甲基化衍生物，该路线中试剂原料均价廉易得，反应操作简单，条件温和。合成路线见图1。 　　1　仪器与试药 　　1.1　仪器 　　旋转蒸发器RE-52A；循环式真空泵；X-4数字显示显微熔点测定仪；ZF7三用紫外分析仪；WQF-200型傅里叶变换红外光谱仪）；H-NMR（Varian　Mercury　400核磁共振仪）；MS（Kratos　MS-80型质谱仪）。 　　1.2　原料与试剂 　　3，4，5-三甲氧基苯甲酸（张家界贸源化工有限公司）；大茴香醛，BF3/Et2O（国药集团化学试剂有限公司）；NaBH4（天津市福晨化学试剂厂）；镁（湖南汇虹试剂有限公司）；SOCl（天津市科密欧化学试剂有限公司）；其他试剂均为分析纯。 　　2　方法与结果 　　2.1　3，4，5-三甲氧基氯苄（3）的制备 　　参照文献[11-12]制备化合物（4）与（3）。3，4，5-三甲氧基苯甲醇（4）的收率为92.1%，折光率为1.514；IR：3　422.00（O-H），2　940.81（C=C-H），1　593.39（C=C），1　236.50（C-O-C），1　127.03（C-O），1　061.9伯醇（C-O），829.20（1，2，3，5-四取代）。3，4，5-三甲氧基氯苄（3）的收率为94.2%，mp.59～60℃（文献58～61℃）；1H-NMR（CDCl3，300　MHz），86.60（S，2H），4.42（S，2H），3.88（S，6H），3.85（S，3H）。 　　2.2　3，4，5-三甲氧基苯甲基氯化镁（2）的制备 　　250　mL的三口烧瓶通入氮气使瓶内空气排尽，加入镁条碎片（1.2　g，0.05　mol），再加少量无水四氨呋喃（THF）覆盖镁条，加入碘晶一粒，至溶液微沸，加入3，4，5-三甲氧基氯苄的无水THF溶液，反应2　h，溶液呈灰绿色体系。灰绿色体系即3，4，5-三甲氧基苯甲基氯化镁THF溶液　。 　　2.3　3，4，5，4＇-四甲氧基二苯乙烯（1）的合成 　　不经分离，在3，4，5-三甲氧基苯甲基氯化镁THF溶液中加入对甲氧基苯甲醛2.0　g，氮气保护，反应1　h，加硫酸，加热至沉淀溶解，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥，抽滤，滤液旋蒸除去溶剂，得白色产品，产品经柱层析得白色结晶3，4，5，4＇-四甲氧基二苯乙烯1.27　g，收率18.4%。mp.159℃（文献157℃）。1H-NMR（CDCl3）：δ　7.43～7.46（d，2H），7.0（d，1H），6.95～6.87（m，3H），6.72（s，2H），3.91（s，6H），3.87（s，3H），3.83（s，3H）；13C-NMR（CDCl3）：δ159.3，　153.4，　137