MicroRNA在子宫内膜癌发生发展及临床诊治中研究.docVIP

MicroRNA在子宫内膜癌发生发展及临床诊治中研究 　　[摘要] microRNA是一种内源性的大小在20 nt左右的一类非编码RNAs，其通过下调靶基因的表达或翻译而参与调节细胞的发育、增殖、分化、凋亡。近期研究发现microRNA具有癌基因和抑癌基因的作用，已发现miR-21，miR-200c，miR-205，MiR-125b，miR-194等与子宫内膜癌的发生、发展、侵袭及转移相关，miRNA-200家族则参与子宫内膜癌的耐药机制。对其相应的调控机制和靶基因PTEN，TP53INP1，BMI-1，AP-2α等的研究也已有了一些进展，为子宫内膜癌的研究开辟了一条新途径。本文就子宫内膜癌相关Micro RNA的研究进展予以综述。 　　[关键词] microRNA；子宫内膜癌；癌基因；抑癌基因；肿瘤 　　[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）02（c）-0030-03 　　microRNA（miRNA）是一类大小为22～25个核苷酸的单链非编码RNA，其通过与miRNA完全或不完全的互补使靶mRNA降解或抑制其翻译[1]。miRNA广泛存在于真核生物体内，并在进化中保守，参与动植物生长发育、细胞分化、细胞增殖与凋亡、激素分泌等各种过程，并广泛参与肿瘤的发病机制[2]。本文综述其在子宫内膜癌发生、发展及临床诊治中的研究进展。 　　1 miRNA的合成与功能 　　miRNA是一种内源性的非编码小分子RNA，可对基因进行转录后水平的调节，其表达具有组织特异性。micro RNA最早由Lee等[3]在1993年研究秀丽新小杆线虫（Caenorhabditis elegans）基因组构成时发现。7年后，Reinhart等[4]在线虫中发现了let-7，并引起了学术界对miRNA研究的关注。据估计，人类miRNA的数量在千余个至数万个[5]，在生物体的发生、生长、发育和分化等方面都起着重要的作用。动物体内miRNA主要通过与靶基因3′端非翻译区（3′-UTR）不完全配对，抑制靶基因mRNA翻译，参与细胞发育、增殖、分化、凋亡、代谢等生物学过程，与肿瘤的发生密切关系。生物信息学预测，生物体包含约总编码蛋白基因的1%～5%，人类编码蛋白基因的三分之一受miRNA的调节，而每一个miRNA有几百个目的基因，同样一个目的基因可受数个miRNA的调节，这表明miRNA是基因调节中最大的调节家族之一。由于miRNA的作用调节机制比较复杂，目前只能阐述其部分机制。miRNA的生物合成主要包括4个阶段[6-8]：①初级miRNA（primary miRNA，pri-miRNA）生成：在细胞核内，通过RNA聚合酶Ⅱ的作用，转录出长达几百到上千核苷酸的miRNA初级产物；②miRNA前体（precursor miRNA，pre-miRNA）生成： pri-miRNAs在RNaseⅢ内切酶Drosha的作用下与双链RNA结合蛋白DGCR8形成复合体识别、剪切形成具有颈环结构的pre-miRNAs，长60～70 nt。然后pre-miRNAs由Exportin-5转运至胞浆中；③成熟miRNA生成：胞浆中的pre-miRNAs经由Dicer、TRBP及PACT形成的复合物处理为双链miRNA，进一步解链后一条为成熟miRNA，另一条被降解；④成熟miRNA参与形成RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silengcing complex，RISC），结合至mRNA上发挥其功能。 　　miRNAs具有非常广泛的基因调控功能，其可以调控细胞增殖、分化和凋亡，不同的miRNAs对细胞生长具有不同的调控作用，相同的miRNAs对不同细胞株的调控作用亦不同[9]。有研究表明，miRNAs可调控数千个基因的表达，且约90%的基因受miRNAs调控[10]。目前已公认miRNA和细胞癌变有着密切联系，已发现miRNA与肺癌、结直肠肿瘤、伯基特淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病等多种肿瘤有关[11]。 　　2 miRNA与子宫内膜癌的发生 　　研究证明miRNA与多种肿瘤的发生存在着密切关系，在多种癌细胞中有许多miRNA表达的上调或下调。miRNA既可作为抑癌基因下调原癌基因的活性，也可作为癌基因下调抑癌基因的活性。目前miRNA芯片技术已逐步应用于肿瘤研究中。Boren等[12]在37例子宫内膜癌、20例正常子宫内膜、4例复杂型非典型子宫内膜增生的新鲜冰冻标本中，筛查了335个人的miRNAs，并对22份子宫内膜癌和9份正常子宫内膜组织标本进行了22 000个mRNA基因筛查。结果发现13个miRNAs和90个mRNA与子宫内膜癌的发生有关，其中在子宫内膜癌中表达升高的miRNA包括miR-1