microRNA调控骨关节炎软骨基质稳态失衡机制探讨.docVIP

microRNA调控骨关节炎软骨基质稳态失衡机制探讨 　　【摘 要】 骨关节炎软骨退化主要归因于软骨基质合成与降解之间的平衡被打乱。microRNA是在细胞水平具有重要调节功能的非编码小RNA，可从多途径影响骨关节炎软骨基质稳态环境，在骨关节炎病理过程中发挥多种调控作用。文章以microRNA基因调控为切入点，查阅国内外的相关文献，通过对比分析综合的方法，凝练了microRNA与软骨基质代谢失衡之间的关系，旨在为研究骨关节炎软骨基质稳态失衡提供新的思路。 　　【关键词】 骨关节炎；microRNA；炎症；软骨基质；软骨退变 　　骨关节炎（osteoarthritis，OA）是中老年人常见的骨关节疾病，好发于负重关节或活动较频繁的关节，其临床表现为关节疼痛、肿胀、畸形，最终致残。随着人口老龄化的发展，OA发病率逐年升高，严重影响患者的生活质量，已成为世界各国广泛关注的公众健康问题[1]。microRNA是一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码单链RNA，其以序列互补方式直接抑制靶mRNA翻译或促进其转录物的降解，是生物体发育和疾病表达中的重要调节因子[2-3]。研究表明，microRNA参与了软骨细胞增殖、分化、凋亡、炎症反应、软骨基质降解等过程的调控[4]，提示microRNA是OA的潜在诊断标记物与治疗靶标的新候选物。 　　1 炎症反应与软骨基质稳态失衡的关系 　　关节软骨是由软骨细胞组成，并被包封在细胞外基质内的联合组织。软骨基质由水、胶原（Ⅱ型占90%以上）、蛋白多糖和亲水大分子组成，是软骨细胞汲取营养物质和传递信号的载体，软骨基质的代谢平衡维持着软骨组织的正常功能[5-7]。炎症反应过程产生的炎症因子对软骨基质的稳态环境有巨大的破坏作用，OA关节滑液中，白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子水平都会升高，这些炎症因子可促进软骨细胞中胶原酶和蛋白聚糖酶[如解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS）、基质金属蛋白酶（MMP）-13、 　　MMP-9、MMP-3等]的表达，使Ⅱ型胶原和蛋白聚糖降解，软骨基质失衡，软骨的结构产生一定变化。随着病情的加重，软骨细胞进一步受到侵蚀，胶原纤维网状结构遭到破坏，炎性因子分泌持续增多，软骨基质稳态受到更大的破坏[8-11]。TNF-α和IL-1β可以促进软骨细胞释放更多的NO、MMPs、ADAMTS等炎症因子。IL-1β和TNF-α可以诱导产生IL-6，IL-1β又能促进TNF-α的分泌，三者之间互相影响，促进MMPs合成，抑制蛋白多糖合成，引起软骨丢失[12-13]。 　　2 microRNA调控炎症相关信号通路表达的机制 　　炎症主要通过炎症因子破坏软骨细胞及软骨基质，炎症因子通过特异性地?c相关受体结合，诱导激活细胞信号通路，进行细胞间的信号传递[14]。microRNA可调控靶基因的表达，抑制或激活相关细胞信号通路，并与炎症因子相互影响，维持或破坏软骨基质稳态。OA中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、核转录因子-κB（NF-κB）信号通路、Toll样受体4（TLR4）信号通路和转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的表达与炎症因子的调控密切相关。 　　2.1 MAPK信号通路 MAPK是真核细胞信号传递的重要途径，含有多个亚家族，其中p38 MAPK、细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）和c-Jun N-末端激酶（JNK）信号传导途径的活化都与OA软骨损伤密切相关，而p38 MAPK和JNK是参与调控炎症反应的重要信号通路。在OA发病过程中，p38 MAPK可被多种因素激活，并将信号传递给转录因子，调控靶基因的表达，参与炎症因子的产生、MMPs的合成以及软骨细胞的增殖等[15]。IL-1β等炎症因子可以使JNK磷酸化，磷酸化的JNK通过下游转录因子AP-1蛋白，上调MMP-13、MMP-3的表达，引起软骨基质降解。多种microRNA 　　通过MAPK信号通路参与调控OA的病程进展，miR-127-5p可靶向调节adipoR1的表达，抑制p38 MAPK通路，进而抑制MMP-1、MMP-3及MMP-13 　　等的表达[9]。miR-27b可抑制OA软骨细胞中MMP-13蛋白的表达，在IL-1β诱导的软骨细胞炎症中，p38 MAPK和JNK的激活会下调miR-27b的表达，加剧软骨基质降解[16]。miR-125a-3p在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的口腔炎症疼痛中具有潜在作用，miR-125a-3p的过表达显著抑制ND8/34细胞中p38αmRNA的表达，miR-125a-3p的水平与通过调节p38 MAPK通路的口腔炎性疼痛发展呈负相关[17]。将从类风湿关节炎患者分离的滑膜成纤维细胞在体外培养发现，与对照组相比，miR-4