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Nedd4蛋白家族与肿瘤研究进展 　　摘要：泛素-蛋白水解酶复合体通路（UPP）是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在维持细胞正常生理功能中发挥重要作用。Nedd4蛋白家族作为UPP的核心成员，近年研究已指出Nedd4蛋白家族在肿瘤的发生和发展起着重要作用。现就Nedd4蛋白家族与肿瘤关系作一综述。 　　关键词：Nedd4蛋白家族；UPP；肿瘤 　　泛素-蛋白水解酶复合体通路（UPP）是一个复杂又有序的特异性蛋白质降解过程，可以降解细胞内错误折叠的和特定时间、空间的蛋白质，是一条重要的非溶酶体降解途径，它在多种细胞内信号分子传导的调节中发挥重要作用。它通过泛素化修饰与靶蛋白的精细结合，对蛋白质翻译后修饰和降解起了关键作用，参与调控DNA 损伤修复、细胞周期进程、细胞凋亡、抗原呈递、炎症反应等绝大多数细胞事件。对于肿瘤，UPP能选择性降解癌基因、抑癌基因的产物、激活物或抑制物、凋亡调控蛋白等达到调控细胞突变和肿瘤发生的目的。Nedd4蛋白家族作为UPP中关键因子，近年来研究其在癌细胞的发生发展，侵袭，转移等课题中已备受瞩目。人类的 Nedd4 家族有9个成员，分别是 Nedd4、Nedd4L、Smurf1、Smurf2、Itch、WWP1、WWP2、NEDL1 和 NEDL2。Nedd4家族蛋白不仅参与多种蛋白的生理过程，维持细胞的正常功能，还通过对TGFβ、EGF、IGF等细胞因子介导的信号通路以及原癌、抑癌因子的调控在肿瘤的发生发展中起重要作用。 　　1 Smurf1 　　Smurf1 在较多肿瘤组织中都呈现高表达。有研究发现Smurf1的表达水平在乳腺癌中明显高于良性病变且有淋巴结转移的更明显，说明在乳腺癌的侵袭和淋巴结转移过程中 Smurf1可能是与乳腺癌转移有关的一个肿瘤标志物。Yu[1]等研究表明，在儿童横纹肌肉瘤组织及骨肉瘤组织中Smurf1蛋白的高水平表达提高了肿瘤细胞的转移活性，同时通过 RNA 干扰Smurf1 的表达，细胞表面突起形成、血管生成受到非常明显的抑制。Kevin等[2]在敲除了Smurfl基因的胰腺癌细胞系中，其侵袭性降低，并且Smurfl使胰腺癌细胞系NIH3T3细胞生长失去接触抑制作用。王曦等[3]运用RT-PCR及Western blot方法，证实胰腺癌中Smurf1的 mRNA及蛋白表达水平明显高于正常对照组。汪治宇等[8]通过研究人前列腺癌发现Smurf1、Smurf2、WWP1高表达，且与癌细胞骨转移成正相关，同时研究并且运用硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂）可抑制其在前列腺癌PC3细胞中的表达。Smurf1在肝细胞癌中也高表达，转染Smurf1特异性siRNA促进癌细胞凋亡抑制增殖。 　　人的 Smurf2与 Smurf1 有 83%的同源性，对肿瘤也有相似作用。研究发现Smurf2 与RNF11在乳腺癌中高度表达， 但RNF11 的功能结构域必须首先和Smurf2 结合才能发挥作用。但是， Fukunaga等[11]认为Smurf2通过使Smurf1泛素化降解从而促使细胞RhoA降解减少，抑制乳腺癌细胞的体外迁移和体内骨转移。Fukuchi等[12]研究食管鳞状细胞癌发现Smurf2表达也增高，并且和癌症浸润、淋巴结转移和术后生存率低呈正相关，与磷酸化Smad2呈负相关，从而说明 Smurf2 可导致磷酸化的 Smad2 降解，抑制TGFβ诱导的生长抑制效应。在多种人类肿瘤细胞株中，过表达Smurf2可以诱导多种细胞类型衰老，使肿瘤细胞停止增殖，该作用可能是Smurf2的上调导致细胞停止增殖，衰老相关的形态和生化特征改变，并且获得衰老特异性基因型的表达，与端粒酶缩短有关，具体机制尚不清楚。 　　2 WWP1 　　WWP1基因位于人类染色体8q21，在肿瘤发生过程中WWPI调节了多种重要的蛋白质，如KLF2、KLF5、P53等。最近报道WWP1能够促进P53的泛素化和促使P53从细胞核中移出转移到细胞浆使其重新定位，降低其转录活性增强P53的稳定性。在卵巢和乳腺肿瘤中，WWP1可以下调转录因子KLF2和KLF5蛋白含量，从而抑制细胞的凋亡促进了肿瘤的发生。Ceshi等[13]研究发现在乳腺癌组织和乳腺癌细胞株中WWP1的DNA数量倍增与其在组织和细胞株中的过表达存在明显的正相关，Nguyen等[14]进一步发现WWP1的过表达不仅可以促进癌细胞数量的增加还可以使其体积增大，敲除WWP1会抑制乳腺癌细胞株的增殖并诱导癌细胞凋亡。CHEN等[15]发现前列腺标本中WWP1表达增强，该高表达促进了前列腺癌细胞系中22Rv1克隆形成；若在PC3细胞系中抑制WWP1表达，则对该肿瘤细胞系生长产生抑制，他们认为WWP1可能是前列腺癌的致癌因子。WWP1的高表达可能也是宫颈癌变的因素