PC12细胞在抗神经系统退行性疾病药物开发中应用.docVIP

PC12细胞在抗神经系统退行性疾病药物开发中应用 　　摘 要:神经系统退行性疾病一直是困扰医学界的难题,因此抗神经系统退行性疾病药物的开发也就成为了研究的重点,而能在该研究中发挥重要作用的体外研究手段也必会受到研究者们的重视,因此,本文就PC12细胞在抗神经系统退行性疾病药物开发中的应用做一综述。 　　关键词:PC12细胞 神经系统退行性疾病 帕金森病 阿尔茨海默病 药物开发 　　【中图分类号】 G644.5 【文献标识码】 A 【文章编号】1671-8437(2010)03-00145-02 　　 　　 PC12细胞是来源于Rattus norvegicus(褐家鼠)肾上腺嗜铬细胞瘤,是一种交感神经系统的肿瘤细胞,为儿茶酚胺能细胞,因此该细胞被广泛应用于神经系统疾病的体外研究,并有众多学者利用该细胞制作体外疾病细胞模型来研究不同发病因素在神经系统疾病发病过程中的作用,同时也被用来做抗神经系统退行性疾病药物开发。 　　一 PC12细胞在治疗帕金森病药物开发中的应用 　　 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)主要源于中脑黑质致密部(substantia nigra parscompacta,SNpc)多巴胺神经元退行性变导致的神经元死亡,路易小体为其主要病理性特征,而组成这一路易小体的主要成分为α-突触核蛋白(α-synuclein)。众多学者即以PC12细胞为体外模型较为充分的揭示了α-synuclein在帕金森病发病过程中的作用,并成功模拟了帕金森病的主要病理特征[1-2],也因此许多抗帕金森病的药物开发出来后,PC12细胞也就成为了评价这些药物疗效的必不可少的体外实验手段。如Tianhong Pan等通过利用PC12细胞研究发现,雷帕霉素可以通过增强细胞的自吞噬作用来清除帕金森病发病过程中的异常蛋白的聚集,如路易小体等[3]。雷帕霉素也因此发挥着神经保护的作用,可能被用来作为抗神经系统疾病的药物。而且现阶段,生长因子一类具有神经保护功能的生物类药物陆续被应用于帕金森病的治疗,如NGF、GDNF、BDNF等,并表现了良好的效果。而在此过程中,PC12细胞发挥了不可替代的作用,氧化应激在帕金森病的发病中一直被认为占主要作用,黄居科等将大鼠淋巴细胞表达的BDNF可对H2O2对PC12细胞的氧化应急损伤具有一定的保护作用,提示BDNF可用于神经元损伤的保护性治疗[4]。张广献等研究发现NGF能够诱导PC12细胞分化[5],而GDNF随对PC12细胞具有很强的营养保护作用。但是必须在GFRα1的存在下[6]。可见,在针对帕金森病的治疗中,抗氧化应激及对神经元的营养保护的研究均需用到PC12细胞,而能够对PC12细胞具有抗氧化应激及营养保护的作用的生物类制药均有望应用于帕金森病的治疗之中。 　　二 PC12细胞在治疗阿尔茨海默病药物开发中的应用 　　 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,A D)为慢性进行性神经变性疾病,其主要病理特征是老年斑(senile plaque,SP)形成,神经原纤维缠结(neurofibrillarytangle,NFT)及神经元大量丢失等[7]。而β淀粉样蛋白则是构成老年斑的主要成分,并有神经毒性作用[8],目前因缺少理想的AD模型,使其在发病机制、预防、治疗等方面的研究受到一定的限制。PC12细胞因其能够较为成功的部分模拟阿尔茨海默病的发病机制而被广泛的应用于阿尔茨海默病的发病机制及治疗药物的开发研究。如在该病的抗氧化机制的研究中崔旭等研究发现中药复方益智散能够促进PC12细胞增殖和抗凋亡作用,而且现代生物类制药在治疗该病中逐渐被广泛应用。如董晓丽等利用PC12细胞制作体外AD损伤模型。然而经过 L-肌肽预处理的PC12细胞能够对过氧化氢的氧化损伤产生明显的保护效果[9]。在阿尔茨海默病的发病机制中,β淀粉样蛋白无疑是研究的重点,也因此很多从事生物制药研发的学者将治疗的靶点选在了抵抗β淀粉样蛋白诱导的凋亡过程,如朱大明等研究发现碱性成纤维细胞生长因子即对β-淀粉样蛋白诱导PC12细胞的凋亡具有明显的抑制作用[10],杨红旗等也研究发现蛋白激酶C(PKC)激动剂TPPB可以增加a分泌酶而降低β分泌酶的活性而调节淀粉样前体蛋白的代谢方向,使其向Q分泌酶方向进行,因此推测其有可能对阿尔茨海默病具有治疗作用[11]。神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)在神经元的保护效应的研究中是最典型的神经营养因子之一,研究表明,神经营养因子对神经发育和成年神经系统的疾病过程都有重要的影响,NGF作为治疗阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的潜在性药物,具有很高的研究价值[12],而且高兴华等研究发现:一定浓度的Aβ25-35能