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Wnt信号通路对毛囊胚胎发育和生长周期影响 　　摘 要：毛囊的形成及周期性发育是一个分子调控的过程，靠信号通路这一复杂的网络结构来调控。作为其中之一的Wnt 信号通路，参与了毛囊形态发生和周期性变化的各个环节，对毛囊发生的起始阶段尤为重要。本文通过对近年来所发表的结果进行综合整理，进一步完善了与毛囊相关的经典Wnt信号通路。 　　关键词：毛囊；Wnt信号通路；生长周期 　　作为皮肤的附属器官，毛发具有很重要的生理作用，例如参与正常皮肤组织维持、皮肤创伤愈合的修复等。近年来随着组织工程皮肤的发展和人工皮的应用，毛囊的发育再生问题引起广泛的关注。已有文献表明Wnt、Hedgehog、Transforming growth factor（TGF）、Epidermal growth factor receptor（EGFR）等重要分子涉及到毛囊发育再生这一过程，其中Wnt通路是最为重要的一条途径。 　　一、Wnt信号通路 　　Wnt信号通路是一条非常保守的信号转导途径这条途径的具体过程为：胞外配体Wnts与细胞膜上的属于卷曲蛋白（Frizzled）家族的七次跨膜受体及单跨膜受体LRP5/6结合后，Wnt信号通路被激活。激活的受体将信号进一步传递给细胞质中的一系列蛋白，包括Dishevelled（Dsh）、Glycogen synthase kinase 3 beta（GSK3β）、Axin和adenomatous polyposis coli（APC）等，导致Axin-APC-GSK3β复合体被破坏，从而阻止胞质内游离的β-catenin降解：结合的β-catenin在细胞连接处与钙粘蛋白（E-cadherin）结合形成粘合带，游离的β-catenin在胞质内积聚到一定量后进入细胞核，与LEF/TCF形成复合物激活下游基因的转录- 。最近的研究结果显示，在创面修复过程中，Wnt作为上游信号对毛发再生及毛囊干细胞的增殖、分化进行调控的同时，还对毛囊干细胞的细胞周期进行相应调控 。 　　二、Wnt信号通路的重要成员及其对毛囊胚胎发育和生长周期的影响 　　1.Wnt 蛋白 　　人和小鼠的Wnt 家族成员有19种之多，究竟是哪一种或者几种Wnt蛋白在毛囊形成中发挥作用仍未明了。 　　纪影畅等对小鼠身上表达的所有Wnt成员进行全面检测分析，包括小鼠胚胎皮肤和出生后的皮肤在内，发现只有Wnt10b、Wnt10a、Wnt5a在毛囊的发育早期特异表达，其中，Wnt10b在胚胎皮肤毛囊发育和成年毛囊再生启动时表达尤其明显。 　　2.Wnt受体 　　Frizzled（Fz）是Wnt的受体，家族成员为一系列七跨膜受体蛋白，含有七个疏水的结构域，Wnt蛋白可以直接与其N端的Capital Regional District（CRD）结构域结合，研究发现CRD结构域对于Wnt的结合是必需且足够的。 　　除了Frizzled，Wnt还可以与另一种单跨膜受体结合，在果蝇里称为arrow，在脊椎动物里是lipoprotein receptor related proteins5/6（LPR5/6）. Arrow和LRP5/6都是low-density lipoprotein receptor（LDLR）家族蛋白的成员，LDLR家族蛋白在生理代谢及生物体发育的过程中发挥了不同功能。 　　3.Wnt信号通路的调控因子 　　（1）Dickkopf 　　Dkk是进化过程中很保守的一个基因家族，参与调控经典Wnt信号通路，为胞外拮抗分子。目前对于Dkk能够抑制Wnt /β-catenin信号的解释主要有两种模型：在短期的抑制效应中，Dkk通过与配体Wnt竞争受体LRP6，致使LRP6无法与Wnt和Frizzled形成三元复合物，从而阻断下游信号的传导；在长期的抑制效应中，Dkk与其另一个高亲和性受体Krm及LRP6形成三元复合物，这个复合物可以迅速地发生内吞，从而将LRP6从细胞膜表面清除，进一步抑制Wnt信号。 　　（2） Gsdma3 　　Gasdermin 是一种与秃发症有关的基因家族，Gsdma3属于Gasdermin基因家族，其显性突变引发小鼠毛发的过度角质化及脱落。Gsdma3是毛干分化的必需因子，它的突变将会导致小鼠毛囊生长期的异常及毛囊生长周期性的改变。 　　雷明星等检测了出生后11天（毛囊生长期）、16天（毛囊退化早期）、18天（毛囊退化晚期）、24天（毛囊静止期）等各时期Gsdma3基因突变鼠和B6鼠背皮毛囊β-catenin的表达变化，结果显示Gsdma3基因突变鼠和B6鼠β-catenin 的表达均从11天到24天逐渐减弱，但Gsdma3基因突变鼠β-catenin 的表达在各个时期均强于B6鼠。同时检测到Gsdm