头孢克肟中间体_7_氨基_3_乙烯基_头孢烷酸对甲氧基苄酯盐酸盐的制备.docxVIP

头孢克肟中间体 :7 - 氨基 头孢克肟中间体 : 7 - 氨基 - 3 - 乙烯基 - 头孢烷酸对甲氧基苄酯盐酸盐的制备 王勇进 ,刘金庭 (山东大学化学与化工学院 ,山东 济南 ) 摘要 :采用亚胺基氯化物法 , 制备头孢克肟的中间体 7 - 氨基 - 3 - 乙烯基 - 头孢烷酸对甲氧基苄酯盐酸盐 。7 - 苯乙酰胺基 - 3 - 氯甲基 - 头孢烯酸对甲氧基苄酯经 3 位 Wit tig 反应后用亚胺基氯化物法脱去 7 位侧链 ,得目的产物 。反应条件温和 , 周期缩 短 ,总收率 70 % 。 关键词 :头孢克肟中间体 ;抗生素 ;合成 中图分类号 : TQ254 文献标识码 :A 文章编号 :1008 - 021 X( 2005) 04 - 0009 - 02 Synthesis of AVNA f rom GCL E W A N G Y on g - j i n , L I U J i n - t i n g ( School of Chemist ry and Chemical Engineering ,Shando ng U niversit y ,J inan ,China) Abstract : Synt hesis of AV NA (7 - amino - 3 - vinylcep hem - 4 - carbo xylic acid) f ro m GCL E ( 7 - p henylacetamide - 3 - chlo ro r met hylcep hem - 4 - carbo xylic acid p - m - et ho xybenzyl ester) includes 2 step s :co nverting GCL E into GV N E ( 7 - p henylacetamide - 3 - vinyl - 3 - cep hem - 4 - carbo xylic acid p - m - et ho xybenzyl ester) using Wit tig Reactio n ,and t hen co nverting GV N E into AV NA using “iminochlo ride”co mpo und. Key words :inter mediate of cefixime ;antibiotics ; synt hesis 1 前言 头孢克肟是第三代口服头孢菌素 ,是一种重要 的抗生素 ,又名氨噻肟烯头孢菌素 、世福素 、CF IX、 F K - 027 、FR - 17027 、CL - 、Cefixo ral 、 Oro ken 、Sp up rax 、U nixime 、Sap rax 、Sup racef ,化学名 (6 R ,7 R) - 7 - {〔( Z) - 2 - ( 2 - 氨基噻唑 - 4 - 基) - 2 - 〔(羧甲氧基) 亚胺〕乙酰基〕氨基} - 3 - 乙 烯基 - 8 - 氧 - 5 - 硫杂 - 1 - 氮杂二环〔4 ,2 ,0〕- 2 - 辛烯 - 2 - 羧酸三水合物 ,具有以下突出特点 :抗 菌谱广 ; 半衰期长 ; 交叉耐药性较小 。用药剂量较 小 。该药是迄今为止所有临床使用的头孢抗生素中 使用剂量最小的药品 ; 适应症广 ,疗效好 。头孢克 肟首先由日本藤泽 ( Fujisawa) 公司开发 , 1987 年 9 月首先在日本上市 ,商品名为 Cef span 。该产品现已 在全球 20 余个国家上市 。在我国的专利保护期截 止到 2001 年 7 月 ,目前已经过期 ,是我国急需发展 的医药原料药 ,但由于该产品合成工艺较难 ,特别是 中间体的生产成本难以降低 ,工业化生产尚处于起 步阶段 。 据文献报道 ,头孢克肟合成的关键是 3 位乙烯 基的引入 ,合成路线主要分两种 :一种以 7 - 氨基头 孢烷酸 (7ACA) 为起始原料 ,将 7 - 氨基头孢烷酸硅 烷化后碘代 ,成膦盐 ,之后在氨基六甲硅烷锂作用下 直接与甲醛气体进行 Wit tig 反应 ,一步即得到 7 - 氨基 - 3 - 乙烯基 - 头孢烷酸1 。然而甲醛气体的 发生 、干燥 、输送都非常麻烦 ,并且氨基六甲硅烷锂 昂贵难觅 ,使得该工艺实际上难以实现工业化 。另 一种方法采用 7 - 苯乙酰胺基 - 3 - 氯甲基 - 头孢 烯酸 对 甲 氧 基 苄 酯 ( 简 称 GCL E ) 为 原 料 , 通 过 Wit tig 反 应 引 入 乙 烯 基 , 但 是 文 献 收 率 只 有 约 55 %2 。但该路线显然更适