2型糖尿病与胰岛素抵抗.pptVIP

概 述 2型糖尿病的病因与发病机制至今尚不完全清楚。目前认为，遗传因素、环境因素以及二者之间的复杂作用是该病的主要病因，而胰岛素抵抗（IR）和胰岛细胞功能障碍（ID）则是该病最重要的两个发病环节和机制。目前对二者孰先孰后还有争议，但基本上公认IR和ID均存在于2型糖尿病发病的全过程，甚至在发病前就已经存在。 胰岛素抵抗的基本概念 胰岛素抵抗（insulin resistance IR）是指胰岛素作用的靶器官和靶组织（肝脏、骨骼肌和脂肪）对胰岛素的敏感性下降，导致超常量胰岛素才能引起正常量反应的一种状态。常伴有高胰岛素血症。 IR早在1936年Himsworth就已经描述，1988年Reaven发表著名论文《人类疾病的胰岛素抵抗》后引起广泛关注。 IR广泛存在于多种病理或生理状态。 主要病理状态包括 ： 2型糖尿病/糖耐量低减、高血压病、肥胖症、血脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、冠心病、痛风/高尿酸血症、微量白蛋白尿、凝血纤溶系统功能障碍、多囊卵巢综合征、矮妖精综合征、黑棘皮病、恶性肿瘤、应激、胰岛素拮抗激素分泌增多的内分泌疾患或综合征等。 主要生理状态包括：青春期、老年、妊娠 代谢综合征（MS） 又称X综合征或胰岛素抵抗综合征，1988年Reaven首次提出，后经多次修改。该综合征是指临床上一系列常见心血管疾病危险因子常常簇集存在，而且具有共同的发病基础-IR。目前认为 MS 的组成成分包括：2TDM/IGT，原发性高血压、中心性肥胖、血脂代谢紊乱（高TG、低HDL-c血症）、冠心病、高尿酸血症、微量白蛋白尿以及凝血纤溶系统障碍。 IR产生的原因 IR产生的原因非常复杂，至今尚不完全清楚。目前一般按IR产生的部位分为受体前IR、受体IR和受体后IR三种类型，以受体后IR最常见、最复杂，受体和受体前IR均相对少见。 受 体 前 IR 以变异胰岛素血症为主。由是由于胰岛素基因或激素原转换酶基因发生突变，使分泌的胰岛素结构异常或胰岛素原不能正常转换成胰岛素。由于变异胰岛素或胰岛素原的生物学活性明显低于正常胰岛素，因此可引起糖尿病。变异胰岛素血症比较少见目前报道了6种类型，以芝加哥胰岛素（B25Phe-Leu）较常见。 受体水平IR（一） 是胰岛素受体（Insr）基因点突变或片段缺失使编码合成的胰岛素受体功能障碍，导致胰岛素信号不能正常传递。目前已经发现 100多种 Insr 基因突变类型，其中30余种可引起IR。Insr突变后通过：降低受体与胰岛素的亲和力；降低受体酪胺酸激酶活性；受体降解加速、再利用障碍；受体插入膜的位置异常以及受体数目减少等方式影响受体功能。 受体水平IR（二） Insr基因突变在临床上常引起严重的胰岛素抵抗，如：A型、C型胰岛素抵抗综合征目前都证实是Insr基因突变所致。这两种综合征均可引起伴严重胰岛素抵抗的糖尿病。但Insr基因突变率在普通2TDM患者中较少见，因此一般认为并不是引起2TDM患者IR的主要原因。 胰岛素受体后IR（一） Ins与Insr结合后，通过非常复杂的信号转导过程（signal transduction）最终实现其生物学效应。信号转导过程大致可分为下列步骤：Ins+Insr Insr ?亚基酪氨酸激酶活化 胰岛素受体底物（IRS）活化 与胞浆中含SH2区段的蛋白连接（如磷脂酰肌醇3激酶等） PKC、MAPPK 作用于多种酶或功能蛋白，发挥Ins的生物学效应。此过程的任何步骤出现障碍均有可能引起IR。目前认为，2TDM的IR绝大多数可能在受体后水平。 引起IR的几种重要物质 一、抗体类：包括Ins抗体和Insr抗体。 二、Ins拮抗激素：如皮质醇、GH、儿茶酚胺、甲状腺激素、胰高糖素等。 三、肿瘤坏死因子?（TNF-?） 四、游离脂肪酸（FFA） 五、抵抗素（resistin） 六、浆细胞膜糖蛋白-1（PC-1） 七、 瘦素 八、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1） 肿瘤坏死因子-??（TNF-??） 目前认为脂肪源性的TNF-??是引起IR的重要物质之一。TNF-??可通过自分泌或旁分泌方式作用于其他胰岛素靶组织引起糖代谢紊乱。TNF-??引起IR的机制包括：抑制骨骼肌和脂肪表达GLUT4；降低Insr酪氨酸激酶活性，抑制IRS-1磷酸化，从而降低糖原合成酶活性 ；抑制脂蛋白脂酶活性，增强肝脏的脂解活性；提高脂肪细胞内血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1活性等。 游离脂肪酸（FFA） FFA也是引起IR的重要物质。IR可导致脂肪分解亢进，FFA水平升高，而FFA又可以进一步加重IR，构成恶性循环。FFA通过降低Insr数目和酪氨