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第八章 抗生素 Antibiotics 基本要求 1．熟悉?－内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型。 2．掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用靶点。 基本概念 1．掌握代表药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢菌素C、头孢氨苄、头孢噻月亏钠、舒巴坦、克拉维酸、沙纳霉素、氨曲南、四环素、氯霉素的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 2．熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。 教学学时：4学时 重点、难点和要点 第一节 概述 Introduction 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的活化学治疗。 抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成和半合成方法制得。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题，通过结构改造，旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌普减少耐药性，改善生物利用度和提高治疗效果。 本章主要介绍用于细菌感染疾病治疗种常用的抗生素，如β-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素等。 抗生素杀菌作用的主要机制有四种①抑制细菌细胞壁的合成，如β-内酰胺类抗生素。哺乳类动物的细胞只有细胞膜而没有细胞壁，不受这类药物的影响。②与细胞膜相互作用，而影响膜的渗透性，这对细菌具有致命的作用。这类抗生素有多粘菌素和短杆菌素。③干扰蛋白质的合成。干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成，这类抗生素包括利福霉素类、氨基糖甙类、四环素类和氯霉素类。④抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和（或）所需酶的合成。这类抗生素包括Nalicixic Acid 和二氯基口丫啶。 第二节 β-内酰胺类抗生素 β-Lactam Antibiotics β-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，因此β-内酰胺类抗生素的抗菌活性和化学不稳定性都与β-内酰胺环有关。根据β-内酰胺环是否连接有其他杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可分为青霉素类（Penicillins）、头孢菌素（Cephalosporins）和非典型的β-内酰胺抗生素类。 一．青霉素及半合成青霉素类 青霉素G Benzylpenicillin 青霉素的结构特征可从2个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环。四氢噻唑环及侧链构成，也可以看成由Cys（半胱氨酸）、Val（结页氨酸）及侧链构成。 青霉素通常通过发酵的方法进行制备，从发酵的途径得到的天然青霉素类化合物至少有5种，见课本表8-1。在5种天然的青霉素中，青霉素G的含量最高，疗效最好。 青霉素V是在Penicillins的发酵液中加入人工合成的前体－苯氧乙酸得到的天然青霉素。在青霉素V的侧链结构中引入电负性强的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。青霉素V在酸性溶液中比青霉素G稳定，不易被胃酸破坏可供口服。 青霉素V的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。在这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中，6位侧链的α碳上都有吸电性的取代基。这类青霉素有非萘西林、丙匹西林和阿度西林等。 青霉素G在长期的临床应用中，暴露出许多缺点，如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄，对革兰氏阳性菌效果比对革兰氏阴性菌的效果好，在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性；有严重的过敏反应等。为了克服青霉素G的诸多缺点，自上世纪50年代，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成青霉素衍生物，找到了一些临床效果较好的可以口服的耐酸青霉素、广谱青霉素和耐酶青霉素。 苯唑青霉素 Oxacillin Sodium 在研究青霉素的衍生物过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶化学中心的结合，从而降低了青霉素分子与酶化活性中心作用的适应性。甲氧西林及其一批耐酶抗生素是根据这一设想而设计和合成的。 苯唑西林是利用生物电子等排原理，在侧链结构中引入异口恶唑环，同时在C-3和C-5分别引入