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第八节抗生素antibiotics基本要求1.熟悉
第八章 抗生素 Antibiotics
基本要求
1.熟悉?-内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型。
2.掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
3.熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用靶点。
基本概念
1.掌握代表药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢菌素C、头孢氨苄、头孢噻月亏钠、舒巴坦、克拉维酸、沙纳霉素、氨曲南、四环素、氯霉素的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。
2.熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。
教学学时:4学时
重点、难点和要点
第一节 概述 Introduction
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,而对宿主不会产生严重的毒性。在临床应用上,多数抗生素是抑制病原菌的生长,用于治疗细菌感染性疾病。除了抗感染外,某些抗生素还具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的活化学治疗。
抗生素的主要来源是生物合成(发酵),也可以通过化学全合成和半合成方法制得。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的,针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题,通过结构改造,旨在增加稳定性,降低毒副作用,扩大抗菌普减少耐药性,改善生物利用度和提高治疗效果。
本章主要介绍用于细菌感染疾病治疗种常用的抗生素,如β-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素等。
抗生素杀菌作用的主要机制有四种①抑制细菌细胞壁的合成,如β-内酰胺类抗生素。哺乳类动物的细胞只有细胞膜而没有细胞壁,不受这类药物的影响。②与细胞膜相互作用,而影响膜的渗透性,这对细菌具有致命的作用。这类抗生素有多粘菌素和短杆菌素。③干扰蛋白质的合成。干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成,这类抗生素包括利福霉素类、氨基糖甙类、四环素类和氯霉素类。④抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和(或)所需酶的合成。这类抗生素包括Nalicixic Acid 和二氯基口丫啶。
第二节 β-内酰胺类抗生素 β-Lactam Antibiotics
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,在和细菌作用时,β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺环是由四个原子组成,分子张力比较大,使其化学性质不稳定易发生开环导致失活,因此β-内酰胺类抗生素的抗菌活性和化学不稳定性都与β-内酰胺环有关。根据β-内酰胺环是否连接有其他杂环的化学结构,β-内酰胺类抗生素又可分为青霉素类(Penicillins)、头孢菌素(Cephalosporins)和非典型的β-内酰胺抗生素类。
一.青霉素及半合成青霉素类
青霉素G Benzylpenicillin
青霉素的结构特征可从2个角度来分析:可以认为它是由β-内酰胺环。四氢噻唑环及侧链构成,也可以看成由Cys(半胱氨酸)、Val(结页氨酸)及侧链构成。
青霉素通常通过发酵的方法进行制备,从发酵的途径得到的天然青霉素类化合物至少有5种,见课本表8-1。在5种天然的青霉素中,青霉素G的含量最高,疗效最好。
青霉素V是在Penicillins的发酵液中加入人工合成的前体-苯氧乙酸得到的天然青霉素。在青霉素V的侧链结构中引入电负性强的氧原子,从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移,增加了对酸的稳定性。青霉素V在酸性溶液中比青霉素G稳定,不易被胃酸破坏可供口服。
青霉素V的发现,使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。在这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中,6位侧链的α碳上都有吸电性的取代基。这类青霉素有非萘西林、丙匹西林和阿度西林等。
青霉素G在长期的临床应用中,暴露出许多缺点,如对酸不稳定,只能注射给药,不能口服;抗菌谱窄,对革兰氏阳性菌效果比对革兰氏阴性菌的效果好,在使用过程中,细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性;有严重的过敏反应等。为了克服青霉素G的诸多缺点,自上世纪50年代,人们对青霉素进行结构修饰,合成出数以万计的半合成青霉素衍生物,找到了一些临床效果较好的可以口服的耐酸青霉素、广谱青霉素和耐酶青霉素。
苯唑青霉素 Oxacillin Sodium
在研究青霉素的衍生物过程中,人们发现侧链含三苯甲基时,对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻,阻止了化合物与酶化学中心的结合,从而降低了青霉素分子与酶化活性中心作用的适应性。甲氧西林及其一批耐酶抗生素是根据这一设想而设计和合成的。
苯唑西林是利用生物电子等排原理,在侧链结构中引入异口恶唑环,同时在C-3和C-5分别引入
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