糖尿病药物研发热点.pdf

糖尿病药物研发进展 河北医科大学 许彦芳 概 述 糖尿病是严重危害人类健康的疾病，其中2型糖尿病占 90%，我国糖尿病发病率世界第一， 20岁以上成年人大约 10%。 糖尿病的基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足， 或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包 括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。 世界卫生组织资料显示，全球每10 秒就有1 人死于糖 尿病，每30 秒就有1 人因糖尿病截肢，加之失明、心脑 血管等并发症糖尿病已成为严重的公共健康问题。 传统糖尿病治疗药物 促胰岛素分泌药 胰岛素 磺脲类 ATP敏感钾通道阻断剂 非磺脲类药物：瑞格列奈 胰岛素增敏剂 口服降糖药 噻唑烷二酮类（TZD ）：过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPAR γ) 激动剂，调节胰岛素反应性基因的转录，改善胰岛素抵 抗。吡格列酮，罗格列酮。 双胍类：通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异 生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收。 减少碳水化合物吸收 α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖，米格列醇 临床常用传统药物存在低血糖、胃肠道 反应、肝肾功能损害、过敏反应以及心血管 系统不良反应，亟待开发新型安全、有效糖 尿病治疗药物。 糖尿病治疗药物研发热点 1. PPAR γ激动剂 • 安全性一直是PPARγ激动剂的主要问题。 • GSK的罗格列酮于1999年5月在美国获准上市，是GSK的“重磅炸 弹”药物，2006年全球销售额达36亿美元，但2007年5月 《新英格 兰医学杂志》的一篇关于罗格列酮可能增加心梗和心源性死亡风 险的文章引起了广泛关注； • 多年来PPAR γ激动剂的研发多止步于三期临床。如ciglitazone （ 武田）、englitazone （辉瑞）、rivoglitazone （Daiichi Sanky ）、 darglitazone （辉瑞）；有些PPAR γ激动剂获得上市，但随后因 肝脏毒性（troglitazone，辉瑞）、心脏风险（rosiglitazone，GSK ）、膀胱癌风险（pioglitazone，武田）要么撤市，要么陷入诉讼 的泥潭。 • PPAR α/ γ激动剂：激动 PPARα可降低血脂； Muraglitazar （施贵宝）、Tesaglitazar （阿斯利康）、 Ragaglitazar （诺华诺德）、Arhalofenate （Metabolex ）、 Aleglitazar （罗氏）等都没有在欧美获批上市。 2.胰高血糖素样肽1 （GLP-1 ） 激动剂、 二肽基肽酶（DDP-4 ）抑制剂 GLP-1是由小肠和结肠的L细胞在餐后分泌的一种激素，可 以促进胰岛素的合成和分泌。GLP-1一般在分泌后数分钟内 就会降解， DDP-4抑制剂可减缓GLP-1的降解。 开发长效GLP-1类似物和DPP-4抑制剂是热点，国外已经上 市或处于后期开发，国内无锡和邦、江苏泰康、浙江华阳、 河北常山等都申报了长效GLP-1类似物。 3. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂 SGLT有SGLT1、SGLT2两种，SGLT1 主要分布在小肠、肾近端小管直部，而 Glucose SGTL2主要分布在肾近端小管曲部， SGLT2是继GLP-1、DPP-4后又一个糖尿