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妊娠期肝内胆汁淤积症的发病机制研究进展 　　摘要：妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠期特有的并发症， 以瘙痒伴或不伴黄疸及血中肝酶、胆汁酸水平升高为其临床特点[1]。妊娠期肝内胆汁淤积症多数患者的症状都发生在妊娠晚期，小部分患者发生在妊娠中期，而在分娩结束后症状会自行缓解和消失。ICP会导致胎儿早产，增加胎儿窘迫和胎死宫内的风险。就目前而言该疾病的发病机制还不明确，可能与环境、雌激素、遗传因素以及孕激素等有关。本文将对影响ICP发生的相关因素和该病的发病机制予以综述。 　　关键词：妊娠期肝内胆汁淤积症；发病机制；胆汁酸 　　妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是一种常出现于妊娠晚期的胆汁淤积症，临床表现为血清胆汁酸升高和皮肤瘙痒，伴或不伴转氨酶轻中度升高和胆红素升高，在患者分娩结束后症状可自行消失[2]。胆汁酸改变是ICP最主要的实验室证据[3-4]。ICP会导致产妇出现脂溶性纤维吸收异常、黄疸、脂肪吸收异常等症状，对孕妇的生活质量造成影响。虽然该疾病不会对孕妇本身产生较大的影响，但是会导致胎儿宫内窘迫，引起胎儿早产，增加胎儿的围生期死亡率。现对ICP的发病机制及其对母婴结局的影响进行综述，以期找到正确的诊断方法提高该类疾病的诊断率[5-6]。 　　1 胆汁酸因素 　　1.1血清胆汁酸减少的情况 和正常的孕妇相比，ICP患者空腹时，血清总胆汁的水平明显升高，胆汁酸水平也呈明显上升趋势，患者的初级胆汁酸以胆酸为主，ICP患者中的鹅脱氧胆酸和脱氧胆酸的比值为32：81，因此，在ICP患者血清中可以观察到三羟基5B-胆烷酸明显减少，胆汁酸水平呈上升趋势，胆汁酸硫酸化和羟基化的比例也明显增加。 　　1.2胆汁酸代谢异常原因 　　1.2.1胆汁酸合成 胆汁酸合成的限速酶是70α-羟化酶，该酶类的合成情况可将胆汁酸生成的活性反映出来，在ICP患者中70α-羟化酶的合成量明显减少，表明胆固醇合并且转化为胆汁酸的速率无明显变化。 　　1.2.2胆汁酸的分泌及转运 胆汁酸内的环境稳定需要靠转运体系、核因子及细胞色素P450的相关作用进行维持，胆汁淤积症形成的原因和胆管、肝细胞损伤以及选择性胆管分泌障碍等因素有关。小管膜和基侧膜是胆汁酸分泌与转移的主要蛋白，这些蛋白会把胆汁酸从肝细胞中转运到胆管中，由于各胆汁酸和转运蛋白的能力存在一定的差异，因此，会导致ICP体内胆酸和鹅脱氧胆酸的比例明显增高。胆汁酸主要存在于肝肠中，胆酸在肠内细菌酶的作用下可以转化为脱氧胆酸，并且其生成量和肝肠循环的状况有着密切的关系。 　　2 激素因素 　　ICP患者发病除了和胆汁酸分泌与形成有关系之外，与性激素也有着一定的的关系。性激素在ICP发病机制中有着至关重要的作用，具体的作用表现如下：ICP主要发生在妊娠晚期，而妊娠晚期则是机体生理性激素产生高峰期。与单胎妊娠相比，双胎妊娠产妇出现ICP的发生率明显提高，且患者妊娠性激素的水平比正常孕妇高。孕妇营养孕激素、雌激素都可能会导致孕妇发生类似于ICP临床症状的相关症状。产妇分娩结束以后，性激素水平下降，ICP症状也会逐渐消失。对于曾经有过ICP病史的患者，其再次发生妊娠疾病复发率在40%～70%[7-8]。 　　2.1雌激素的影响 造成ICP患者疾病发生的原因主要是由于雌激素和雌三醇结合而引起的胆汁淤积，并且该论断已经在大鼠体内得到证实。当机体的内部雌激素代谢产物上升时会导致胆汁的排泄功能受阻，进而影响到肝脏对硫酸盐的代谢和排泄。相关的动物实验还证实，雌激素的减少会导致干细胞对胆汁酸的吸收下降，增加干细胞的通透性，并对窦状系膜的流动性造成影响；同时，系膜流动性也会导致ATP酶的活性下降，致使钠离子的浓度梯度下降，降低胆汁酸的吸收能力。 　　2.2孕酮的影响 孕酮在肝内中经相关化学反应会转化成这孕烷二醇和孕烯醇酮，并且会形成3α/β、5α/β等同分异构体，经过羟基化反应会和硫酸相结合。和正常的孕妇相比，ICP患者尿液和血浆中的孕酮葡萄糖醛酸水平相对较高，在患者尿液和血浆中孕酮硫酸盐的代谢水平明显升高，但在胆汁和粪便中的水平则明显较低。当产妇分娩后，硫酸孕酮的代谢速度会快速上升，其代谢的产物会经过尿液排出；而3α/5α的异构体在血浆中的水平明显上升，3β/5α异构体则出现下降或是趋于正常，可发现血清中3α/3β的比例明显增高，但是在病毒性ICP患者中则无明显变化，因此，可将这个变化作为ICP早期诊断中的特异性参数和敏感性指标[9]。 　　3 遗传因素 　　地区和种族的差异也会对ICP的发病率造成影响，其中在南美洲的妇女中较该疾病较为常见，女性的发病率较明显比其他地区的发病率高。家族和种族的不同，妇女的发病率也存在一定的差异，并在ICP患者的母亲和姐妹中的发病比例也明显增高，由此，可证实ICP的易患性相