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PAGE PAGE 267 第十一章 食品中化学物质的神经 和神经行为毒理学 近二十年来，随着分子生物学、免疫学、神经科学等学科的不断发展，以及许多先进技术手段的不断产生及其应用，尤其是对神经系统及各种神经活性物质、受体等的研究，促进了人们对神经科学及大脑的认识，也促进了毒理学一个新的分支——神经和神经行为毒理学的发展，使神经及行为毒理学的方法不仅应用在药理学、药物依赖性、药物毒性的评价中，而且也成为化学物质安全性评价中不可缺少的组成部分。今天，神经与行为毒理学，不仅在理论和方法学上有所创新和发展，而且在实际中被越来越多的学科所应用。 神经毒理学 神经毒性是指由于接触物理、化学或生物因素而引起神经系统的结构或功能改变，从毒理学角度来讲，是指对正常的神经系统结构和功能带来的损害性改变。神经毒理学(Neurotoxicology)是毒理学的一门分支学科，与神经科学有着密切的联系。神经毒理学不仅研究接触毒物导致的神经系统疾病，而且已成为神经生物学研究领域的热点。神经毒理学主要研究环境中存在的毒物对人的神经系统毒性效应，包括神经毒物的代谢、毒物的损伤效应及特性，并研究生化及分子生物学机理，以及神经细胞学及分子生物学机理。 神经毒理学的特点：①是研究低剂量慢性神经毒性的方法；②敏感；③能定量；④可早期检出亚临床表现，获得早期预防及治疗的机会，可防止不可逆的神经损伤；⑤是监护职业人群健康的重要措施的补充。 一、神经毒性的损伤类型及机理 （一）血-脑及血-神经屏障与神经毒性损伤 血脑屏障系基于脑的微血管周围的特异的内皮细胞及胶质细胞的相互作用。神经系统内皮细胞的特点为相互联结很紧密，外源性分子必须能通过内皮细胞的细胞膜，而不是通过内皮细胞之间的间隙。因此某些毒物分子是否能进入脑组织，取决于其脂溶性及能否通过内皮细胞的浆膜。而脑室周围的器官由于不具备紧密连结的特异的内皮细胞，因此血脑屏障功能薄弱。血液与脑、脊髓及周围神经之间均由连续紧密的特异细胞被盖，在脑及脊髓由脑膜及脊髓膜在表面被盖，而周围神经则在每根神经纤维均由神经周围细胞包围。胶质细胞如星形细胞、雪旺(Schwann)细胞等在血脑屏障中的作用研究近年有新的发展。 脑组织中50％的容积为非兴奋性细胞，即神经胶质细胞，其中最多的为星形细胞，其作用主要是支持神经元，已明确寡树突胶质细胞为髓鞘细胞。星形细胞在谷氨酸代谢中占有重要位置，谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在脑缺血或其他病理情况时，主要由于谷氨酸不适当地释放，过度激活兴奋性氨基酸受体，导致某些神经元死亡。另外星形细胞可摄取谷氨酸并通过谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺，在氨(NH4)存在的条件下可控制细胞外谷氨酸的浓度，因此对神经元有保护作用。曾有学者用脑皮质培养比较对谷氨酸的敏感度，即脑皮质与不同浓度的谷氨酸共同培养18~24小时，结果在缺乏星形细胞的环境中神经元死亡较严重，在缺乏星形细胞的培养液中谷氨酸EC50为1.9±0.6μmol／L，而在富于星形细胞的培养液中则为194±43μmol／L，即谷氨酸毒性在星形细胞缺乏的条件较富于星形细胞者高100倍。其机理可能是星形细胞的保护作用，即树突膜NMDA(N-methyl-D-as-partate)—受体的星形细胞的物理性的防护作用。此类受体可能对谷氨酸毒性更敏感，是由于树突对巨大而强的NMDA—受体激发的钙内流有一种特殊的机理。还有一种解释，即星形细胞有一种对谷氨酸的摄取系统，可减少细胞外的谷氨酸的浓度。而事实上如在缺氧、低血糖、肝性脑病、代谢性毒物，使星形细胞功能改变时，则可因谷氨酸毒性导致神经元损伤或致死。重金属导致的神经毒时，在星形细胞内聚集甲基汞、铅。成人不易发生铅脑病，主要由于星形细胞可摄取铅。探讨较多者，如星形细胞与甲基汞、三甲基锡的神经毒的关系。观察甲基汞、三甲基锡对星形细胞的Na+-K+-ATP酶活性及离子通透性的影响，证实二者的浓度低至10-5mol／L，即可改变K+的流入及流出，K+流入受抑主要由于Na+-K+-ATP酶受抑。另外如1-甲基-4-酚基四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydro pyridine)MPTP导致的神经毒见于人的黑质纹状体的多巴胺能神经元，已证实在MPTP导致的神经毒性中基因表达与星形细胞代谢有关。 星形细胞在中枢神经系统及免疫系统间的作用：星形细胞参与自身免疫异常的多发性硬化症。新生小鼠的脑培养加入脂多糖后，发现星形细胞可分泌白细胞介素-1(IL-1)，IL-1可激活脑内的T细胞，因IL-1可促使产生IL-2及在T细胞的IL-2表达的受体，据此说明在中枢神经系统的星形细胞介入免疫过程。此外星形细胞尚分泌IL-3样因子及颗粒-巨噬细胞刺激因子，这些因子也参与免疫过程。