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免疫接种后儿童乙肝隐匿性感染研究进展 　　【摘要】 本文就乙肝隐匿性感染（OBI）的定义、检测及免疫接种后儿童OBI的发生率、相关的危险因素、儿童OBI的治疗及预后进行综述。 　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.15.052 　　慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B Virus， HBV）感染是世界性的公共卫生难题。乙肝病毒隐匿性感染（occult hepatitis B virus infection， OBI）于20世纪70年代后期被发现，并受到了越来越多的关注，且在免疫接种后儿童中也有发现。本文就乙肝隐匿性感染的定义、检测及免疫接种后儿童OBI的发生率、相关的危险因素、儿童OBI的治疗及预后进行综述。 　　1 乙肝隐匿性感染的定义 　　乙肝隐匿性感染是指当乙肝表面抗原（Hepatitis B surface Antigen， HBsAg）阴性时肝脏组织能检测到而血清中能或不能检测到HBV DNA。当血清中能检测到时HBV DNA水平一般低于200 IU/mL[1]。根据乙肝表面抗体（Hepatitis B surface Antibody， HBsAb）及核心抗体（Hepatitis B core Antibody， HBcAb），OBI又可分为血清型阳性的OBI（HBcAb和/或HBsAb阳性）及血清型阴性的OBI（HBsAb及HBcAb均阴性）[2]。血清型阳性的OBI占了大多数，但仍有超过20%的OBI为血清型阴性的OBI。近年来又提出了“假OBI”（False OBI）的概念。False OBI血清HBV DNA拷贝数一般与显性感染HBV DNA拷贝数相当，多由S基因发生逃逸突变 （escape mutants）引起，HBsAg发生抗原表位构象变化以致无法被现有的试剂盒检出[1-3]。 　　2 乙肝隐匿性感染的检测 　　肝组织，肝脏或血清DNA，乙肝标志物等都曾用于检测OBI。随着检测技术的发展，HBV DNA仍然是OBI的可靠检测手段。OBI的HBV DNA水平一般很低，目前认为OBI检测的金标准为利用针对HBV不同基因高度保守区域的特异性引物进行灵敏度高的巢式PCR （nested PCR）或者实时定量PCR（real time PCR）[4]。巢式PCR检测中一般检测HBV基因组至少3个保守区域，例如S区、X区、C区[5]。其中S区检测在血清标本中最灵敏，而在肝脏组织中X区则更敏感[6-7]。2个区域及以上阳性者可诊断为OBI。HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于肝细胞中且HBV DNA肝细胞中的含量高于其在血清中的含量，因此检测肝脏组织HBV DNA是OBI最佳的检测手段。就标本而言，利用肝脏组织提取HBV DNA时冰冻标本优于石蜡包埋标本，而利用血清提取时则需收集至少1 mL标本。由于肝脏组织的标本不易得到，目前多以血清标本替代，广泛应用于OBI的检测，可以检测出大部分的OBI。由于HBsAg阴性、HBsAb阳性的个体可能存在间歇性病毒血症，因此有必要多次收集血清标本进行重复PCR检测[8]。即便如此OBI的检出率仍会受到以下因素的影响：（1）研究中样本量的大小；（2）检测所使用试剂盒灵敏度及特异性的不同；（3）不同种族及遗传特点影响个体对HBV体液免疫应答不同导致的差异[9]。因此报道的不同地区OBI的检出率有较大的差异[10-17]。 　　3 免疫接种后儿童OBI的发生率 　　乙肝高流行区的个体更容易发生隐匿性感染，且绝大多数高流行区的感染与孕期或者儿童早期的暴露有关[18]。母婴传播（mother to child transmission， MTCT）或为儿童期OBI发生的主要原因。免疫接种后儿童OBI的发生率为0～42%[10-17]。由于OBI的检测在许多发展中国家尚未开展，这部分的数据依然非常有限。我国是乙肝高发区，2006年流行病学调查显示我国HBsAg阳性率为7.2%[19]。我国大陆西北地区报道免疫接种后儿童OBI的发生率为4.92%，而江苏地区报道的发生率为0[13，15]。在同属乙肝高发区的印度，免疫接种后儿童OBI的发生率高达42%[12]。伊朗HBV感染率约为1.3%，但相关报道的免疫接种后儿童OBI的发生率为28%[14]。最近Hsu等[16]对台湾地区免疫接种施行前后儿童OBI的发生率进行的研究发现HBcAb阳性的OBI发生率明显高于HBcAb阴性。HBcAb可以作为免疫接种后儿童筛查OBI的有效指标。 　　4 相关的危险因素 　　4.1 家庭因素 虽然经过乙肝疫苗接种，OBI仍能通过OBI或者HBV感染的母亲传给下一代。Walz等[20]研究了105例HBsAg阴性母亲所生的孩子发现其中2例HBs