第五篇药物化学.ppt

目的与要求 熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉雷尼替丁、奥美拉唑的结构、化学名及用途。了解西咪替丁的合成路线。 熟悉止吐药的结构类型和作用机制。熟悉昂丹斯琼的结构、化学名称及用途。了解昂丹斯琼的合成路线。 各种胃溃疡的形态特征 临床对抗溃疡药物的要求 1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得 胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图 理化性质 1）碱性：pKa(HB+) 6.8，饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解2）水解性: 过量稀盐酸中，缓慢水解。3）鉴别反应： 临床作用 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 雷尼替丁的副作用较西咪替丁小–无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小 奥美拉唑的光学活性 亚砜具 光学活性－硫上两个烃基不同时，硫有手性 S体（左旋体）有活性， 药用外消旋体 质子泵抑制剂的缺陷 奥美拉唑、泮托拉唑等药物产生不可逆的抑制。 不宜长期连续使用–长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症–可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂–非共价件键的结合 其它质子泵抑制剂 吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分 呕吐反射环 多种神经递质影响 ★★ 昂丹司琼（Ondansetron) “奥丹西隆”Ondansetron? “枢复宁” Zofran 命名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮 光学活性 ：咔唑环上的3位碳具有手性，其中R异构体的活性较大，临床上使用外消旋体。 药用：用于对抗癌症病人化疗和放疗引起的恶心呕吐症状，以及手术后的呕吐。 使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。 多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。 第二节 止吐药(antiemetics) 阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%～65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物。 阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。 阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。 第二节 止吐药(antiemetics) 福沙吡坦（fosaprepitant） 第三节 促胃动力药 prokinetics 第三节 促胃动力药（prokinetics) 一、多巴胺D2受体拮抗剂（Dopamine D2 Receptor Antagonists） 甲氧氯普胺 Metoclopramide 化学名：N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-o-anisamine 第三节 促胃动力药（prokinetics) 多潘立酮 （domperidone ） 化学名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮 （5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one） 第三节 促胃动力药（prokinetics) 多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无活性。 第三节 促胃动力药（prok