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强迫游泳动物模型的研究进展 堕堂堂生筮鲞筮ChineseJournalofBehavioralMedicalScience2004.Vo1.13.No.5 强迫游泳动物模型的研究进展 李仲铭综述徐成丽朱广瑾审校 上世纪70年代,一种简便,可靠的动物模型一大,小鼠强迫 游泳(Forcedswimmingtest,FST)在法国Porsolt神经药理室悄 然出现,问世20多年来,以强大的生命力在世界各地实验室得 到广泛应用,极大地推动了抑郁病理机制,药物研究和动物模 型的发展. 一 ,强迫游泳动物模型建立的基本原理 强迫游泳动物模型属于行为绝望(behavioraldespair)抑郁 模型,利用动物不能逃逸出恶劣环境,以致行为绝望而设计出 的一种模型.其理论依据与人类抑郁症中慢性,低水平的应激 源导致抑郁症的发生并加速抑郁症发展的机理更接近j. 二,强迫游泳动物模型的制作方式 每个实验室由于实验目的不同其具体的方法和设施有所 差异,但常规复制模型方式如下:将复制模型动物(大,小鼠)放 入透明的玻璃圆缸中进行游泳实验,每缸1只,缸中水深不等 (应注意水的深度,以免大,小鼠的前,后肢能在水中触及底面 而支撑自己的身体),水温从22~C～29~C不等.每次测试完毕 后,缸中的水需倒掉并清洗干净后再开始下一次测试.实验 中,大,小鼠在经历一段时间的挣扎后就会发生行为改变,即由 积极状态转变为消极状态(仅保持头部浮出水面的最小幅度的 运动姿式),同时在重复强迫游泳实验中不动时间也逐渐延长. 这和大,小鼠对自身状态的认识有关,初次进入泳池时竭力想 摆脱这种困境,失败后才转变为抑制;当再次进入相同环境后 对这一趋势(无法逃出泳池)认识越快则消极逃避行为出现越 早,表现为挣扎时间越短,不动状态出现越早,因而此实验观测 的指标:(1)挣扎时间:包括动物俯冲,前肢拍打水面以及抓爬 玻璃瓶壁的时间,(2)不动时间:累计动物在水中停止挣扎呈直 立漂浮状态,或仅有偶尔的肢体运动以保持头部浮在水面的持 续时间. 三,强迫游泳实验的影响因素 1.动物的种属,品系与强迫游泳实验 种属和品系是影响实验的最重要因素.原因在于并非所 有种属的大,小鼠在强迫游泳中表现都相同.如同样条件下大 鼠的不动时间比小鼠的要少得多,而大鼠在此实验中较好且恒 定的表现应归功于大鼠自身的身体结构(肌肉发达)和较强的 游泳能力,即在不同种属间肌肉强度和耐力起到了关键性作 用;和大鼠相比,小鼠的漂浮和趋壁性更明显,而且存在较大的 个体差异致使实验结果差异明显.Lucki在对l1种不同品系 小鼠在强迫游泳实验中表现进行研究时发现在4min试验中结 果差异性超过十倍之多,而CBL/6小鼠在实验中表现出高度 的抑郁状态(不动)说明该品系更适于进行强迫游泳实验], 但此实验结果和Antonio及Lopez【4的实验结果完全相反(相 关讨论见后文).1963年Okavnoto和Aoki将Wistar大鼠衍化 培训成内源性抑郁动物模型,和Wistar大鼠相比它在HPA轴 作者单位:100000北京,中国医学科学院基础医学研究所,中国协和 医科大学基础医学院病理生理系 ? 595? ? 综述? 和HPT轴两方面的反应性更高.在同等程度应激下,血浆促 肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮(CORT)水平浓度更高,同 时阿黑皮素原信使RNA(POMCmRNA)处于高表达状态,在强 迫游泳中,不动时间则明显增长J.Solberg等也认为,Wistar Kyoto(WSY)大鼠对各种应激刺激具有高反应性,表现出抑 郁症状,且体内促肾上腺皮质激素,皮质醇及甲状腺激素释放 激素的分泌均出现生物周期节律的紊乱,与抑郁患者相似.和 其他品系大,小鼠相比,它在行为,生理学方面指标已经最大限 度的接近人类同类疾病的表现了,因而也成为适于用做FST研 究的模型动物之一.然而即便是同一种属甚至于同一品系 之间,在实验过程中;由于遗传背景与环境因素两者之间相互 作用的结果使得外在表现(实验结果)趋于复杂化,实验数据也 就可能大不相同.WSY作为一种优秀的抑郁模型动物,由于属 于封闭群品系,因而其表现型(个体可见的性状,由基因型和环 境因素共同制约而成)呈现多样型,比近交系动物在行为学方 面的差异大约有3倍之多,如果实验条件不同,差异有可能呈 进一步扩大的趋势. 2.复制强迫游泳实验模型的性别差异 与人类忧郁疾病的发生相似,相同条件下的雌性动物比雄 性动物更易患抑郁.Galea用雌二醇和黄体酮注射来造成 Long—Evans大鼠妊娠,随后停止激素注射,动物则表现出强 迫游泳不动时间延长,活动能力下降等类似抑郁的症状,而 持续予以激素注射的动物则无抑郁症状(挣扎时间增 加).Marvan也认为发情期大鼠在强迫游泳中的挣扎时间 长于