2013年肝功能障碍患者合理用药课件.ppt

* * 原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药 肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效 环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用 依那普利活性低→肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上 * * 原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药 必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等） 必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量 中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半 * * 原则五：正确解读血药浓度监测结果 考虑蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害→游离药物↑ 某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍 考虑活性代谢物的影响 降压药： 氯沙坦 → E3174/羧酸代谢产物 (活性是母药的10－40倍) 肝硬化患者口服50mg ↓ ↓ 血药浓度： 增加4倍 增加2倍 Q:如何进行剂量调整？ 1.剂量减半 2.剂量减到1/4 √ * * 原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化 避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等 避免使用ACEI、NSAID,以免诱发急性肾衰竭 * * THE END * 在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。 长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发 生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重。 * 氯沙坦（经首关消除形成活性羧酸代谢物） * 泼尼松：11位酮还原为11位羟基 环磷酰胺：磷酰胺氮芥 维生素D3:1,25羟化 可的松：氢化可的松 水合氯醛：三氯乙醇 地西泮：去甲地西泮（100h）,去甲羟地西泮 头孢噻肟：一半代谢为去乙酰头孢噻肟（1/10） * 白蛋白：4.0-5.5 总胆红素：1mg/dl=17.1umol/l 凝血酶原时间：反映凝血因子2.7.9.10 脑病：意识状态、精神情况、定向能力、理解及书写能力、有无嗜睡等 * CYP2D6：B阻剂、抗精神病药、吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药 CYP3A4：临床60%的药物，调脂药、CCB、大环内酯类、抗抑郁药、免疫抑制剂等 CYP2C19：地西泮、奥美拉唑等PPI、华法林、西酞普兰、普萘洛尔等 葡萄糖醛酸转移酶：许多经氧化代谢的药物可以与葡萄糖醛酸转移酶结合 * 吗啡在严重肝病患者：1.首过消除减少；2.肝代谢明显降低；3.神经元敏感性显著提高 地西泮脂溶性高，容易透过血脑屏障 肝功能障碍患者的合理用药 抚州市第二人民医院内科 杨国锋 * * 药物 肝脏－肾脏与药物体内处置 肝脏代谢 （失活）（活化） 肾脏排泄 胆道排泄 肝功能障碍 药效增强 药效降低 肾功能障碍 药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加 药物的代谢转化 I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) ?CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 ?CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 ?影响