去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤研究进展.docVIP

去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤研究进展 　　[摘要] 随着对恶性血液肿瘤发生机制的表观遗传学研究的不断深入，发现DNA 异常甲基化在恶性血液肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。地西他滨是一种去甲基化药物，具有抑制甲基化转移酶的作用，对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性，在上述肿瘤的治疗中取得了良好的疗效。 　　[关键词] 地西他滨；血液系统恶性肿瘤；文献复习 　　[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）06-44-06 　　近年来，DNA甲基化异常被认为是肿瘤发生和转化的一个重要因素。许多肿瘤相关基因由于DNA甲基化而发生了功能的变化，并最终导致了细胞表型的变化，即从正常细胞转化为肿瘤细胞。DNA甲基化是一种可逆的修饰过程，因此可通过抑制甲基化，恢复被抑制的相关基因的功能，达到治疗肿瘤的目的[1-2]。地西他滨（decitabine，5-氮杂-2-脱氧胞苷）是一种注射剂，其成分为胞嘧啶类似物，属于可阻止DNA的甲基化过程的特异的DNA甲基转移酶抑制剂，有可能激活因甲基化而沉默失活的抑癌基因[3]。该药由MGI制药公司开发，分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，适应证为原发性和继发性的骨髓增生异常综合征（MDS）。有研究表明，其对急性髓性白血病（AML）、镰状细胞性贫血等也有疗效。本文将从地西他滨的作用机制、适用范围、临床研究等几方面进行综述。 　　1 DNA 甲基化与基因表达 　　DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，在维持正常细胞功能、X染色体失活、基因印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用，是目前的研究热点之一。DNA 的甲基化是在DNA 甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使 CpG二核苷酸 5端 的胞嘧啶转变为 5甲基胞嘧啶，这种DNA修饰方式并没有改变基因序列，但它由此调控了基因的表达。在哺乳动物基因组中，DNA 甲基化的主要位点是Cp G二核苷酸，它在基因组中呈不均匀分布。在某些区域Cp G序列的密度比平均密度高10～20 倍，G+ C 含量大于50% ，其长度大于200 个碱基，这些 　　区域命名为Cp G岛。在哺乳动物基因组中约有4万个Cp G岛，它通常位于基因的启动子区或第一个外显子区。健康人基因组中， Cp G岛中的Cp G位点通常处于非甲基化状态，基因能正常表达，当其发生甲基化时，影响基因转录调控，使基因表达发生沉寂。与Cp G岛相反的是，基因组中散在分布的Cp G二核苷酸通常处于甲基化状态[4-5]。 　　在人类基因组中，发生甲基化的Cp G二核苷酸有两种分布形式，一种是分布于Cp G岛区，常存在于基因5端的基因调控区，其甲基化状态直接影响基因表达；另一种为散在分布的Cp G二核苷酸。正常细胞内，启动子区的Cp G岛呈非甲基化状态，而占大部分的散在分布的Cp G二核苷酸多发生甲基化。当基因组DNA 的甲基化状态发生改变时，会造成机体染色体不稳定或基因表达异常，在肿瘤的发生中起重要作用[6-7]。 　　2 DNA甲基化与恶性血液肿瘤发生、发展的关系 　　DNA甲基化异常被认为是肿瘤发生和转化的一个重要因素。DNA甲基化由DNA甲基转移酶完成，其对CpG二核苷酸中胞嘧啶5位碳原子从供体S-腺苷甲硫氨酸处共价加上一个甲基基团起催化作用[8]，且使甲基化的DNA存留在子细胞中并合成新的DNA[9-10]。肿瘤经常伴有异常模式的DNA甲基化，同时，往往是位于特定甲基化区域的癌症细胞基因组导致相应基因的抑制[11-12]，且不同的恶性肿瘤有独特的DNA甲基化模式[13]。有研究表明，DNA甲基转移酶可以通过直接与DNA结合而抑制基因转录，过度的DNA甲基转移酶表达则有可能致癌[14-17]。 　　白血病是血液系统的恶性肿瘤，其发生是多因素参与、多基因交互作用的结果。启动子区高甲基化和全基因组的低甲基化可促使抑癌基因沉默和癌基因活化，从而导致恶性肿瘤的发生。研究发现，启动子异常甲基化是白血病发生的一种重要分子机制[18-19]。赵瑜等[20]应用甲基化特异性PCR方法对正常人、初诊和完全缓解状态的AL患者骨髓进行Id4基因甲基化状态检测后发现，该基因在正常骨髓中均呈非甲基化状态，而在初诊AML和ALL患者中， Id4基因甲基化比例分别高达84.0%和85.7%，提示该基因甲基化可能是白血病患者区别于正常骨髓的标志。黄珍等[21]采用MSP 法对AL 患儿的Runx3 基因启动子甲基化异常进行了研究。结果显示，Runx3 基因启动子区在对照组细胞中无甲基化，而在39% AL 患儿检测到甲基化，差异有统计学意义。随访观察结果显示，Runx3 基因非甲基化患儿初次化疗完全缓解率高于Runx3 基因甲基化患儿