计算机辅助药物的设计简介.ppt

第四节　计算机辅助药物设计简介 Profile of Computer-Aided Drug Design 简介 在二十世纪八十年代初期出现了计算机辅助分子造型术 药物化学家把该技术与合理药物设计（Rational Drug Design）相结合， 迅速发展成现总称为计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）的一大类方法， 成为新药研究的一个有力的研究工具。 合理药物设计 药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白质分子相结合而产生的。 例如：分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合，可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗。 研究内容 研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用，是合理药物设计的重要工作。 为了直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用，早期的研究者用示意图和各种分子模型来进行研究。 二氢叶酸还原酶的分子模型（1） 二氢叶酸还原酶的分子模型（2） 二氢叶酸还原酶的分子模型（3） 计算机辅助分子造型术的优越性 在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型， 可利用多年来计算化学（Computer Chemistry）的成果，在这些模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。 例如使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，可得到蛋白质分子的三维结构的模型。 计算机辅助分子造型术的优越性（续) 可在屏幕上随心所欲地移动分子，围绕假定的轴旋转，翻转并移向某个部位，可使特定的键转动。 该软件可以计算分子的性质， 如：两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状；研究分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质； 用于研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等。 屏幕上随意处理 利用这种图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁、连接、建造和组合分子，使之适应所作用的大分子， 如：受体、酶和DNA。 小分子和大分子结合的示意图 计算机辅助药物设计 因为计算机辅助分子造型术的上述的强大功能，一问世就成了合理药物设计的最有力的工具。 两者的结合即成为通常称作计算机辅助药物设计的方法， 使合理药物设计的研究工作更直观，相互作用的影响能够定量计算，极易操作。 从根本上改变了药物设计的工作方法。 内容 计算机辅助药物设计现包括一系列用于药物研究的计算机图示和计算方法， 分子造形术（Molecular Model）， 分子作用力学方法（Molecular Mechanics）， 分子动力学方法（Molecular Dynamics）， 静电学方法（Electrostatics）， 量子力学方法（Quantum Mechanics）， 内容（续） 计算化学方法（Computational Alchemy）， 对接术（Docking）， 从头设计法（De Novo Design）， 构象分子场分析方法（Conformational Molecular Field Analysis，Comfa）， 3-D定量构效关系（3-D QSAR）， 药效结构模型法（Pharmacophore Modeling） 广义的计算机辅助药物设计 利用计算机搜寻，检索资料，处理信息。 如现在建立的受体和酶的X-衍射数据库， 蛋白质的立体结构数据库。 组合化学（Combination Chemistry） 和高通量筛选（High Throughput Screen） 也都必须使用计算机处理 研究问题的分类 在用计算机辅助药物设计时，可根据受体的化学和几何结构是否已知，把研究的问题分成两大类： 对接问题（Docking Problem） 和确定药效结构问题（Identifying the Pharmacophore Problem）。 对接问题 如果受体的结构已知，目标为设计可置于受体的连接腔里，形成低内能的受体-药物复合物的小分子药物。该问题简称为对接问题（Docking Problem）。 需要研究的是对相互结合作用的准确描述， 或如何从一个巨大的数据库中选出适合受体连接腔的配体分子。 对接问题的限制 但在实际上，迄今为止，采用X-射线衍射结晶法或核磁共振技术法详尽研究过的受体的数量较少， 大部分受体的三维结构都不清楚。 确定药效结构问题 一般是通过实验发现受体的配体， 利用这些配体的几何结构和化学特征，通过计算机的帮助得到受体的信息，特别是得到该类药物的药效结构（Pharmacophore）。 简称为确定药效结构问题。 确定药效结构问题的研究方法 在研究的分子的构象的三维结构中，假定某个部分或几个部分是药效结构， 通过检查这些分子的不同活性，相应的形状和不同的