（新）细胞生物学课件（翟中和第四版3）.ppt

Bcl-2家族成员结构示意图（图16-8） 3. 非caspases依赖性细胞凋亡：线粒体释放的凋亡因子Endo G和AIF等，直接进入细胞核，引发DNA断裂。 AIF（凋亡的诱导因子）：1999年克隆的第一个能够诱导非caspases依赖性细胞凋亡的线粒体外膜蛋白。在凋亡过程中，AIF从线粒体转移到细胞质内，进而进入细胞核内，引起DNA凝集并断裂成50 kb大小的DNA片段。 Endo G（核酸内切酶G）：Endo G 属于Mg2+依赖性的核酸内切酶家族，位于线粒体中，主要负责线粒体DNA的修复和复制。在受到凋亡信号刺激后，Endo G从线粒体中释放出来进入细胞核内，对DNA进行切割，产生典型的以核小体为单位的DNA片段。 凋亡细胞的清除：细胞发生凋亡时，PS（磷脂酰丝氨酸）从细胞质膜脂双层内叶外翻到外叶，向吞噬细胞发生“将我吃掉”的信号。 4. 穿孔蛋白-颗粒酶介导的细胞凋亡：细胞毒性T淋巴细胞（或自然杀伤细胞）是动物体抗御病毒感染和细胞癌变的“生力军”，它们接收刺激后，产生毒性颗粒即穿孔蛋白和颗粒酶，释放到细胞外。在被病毒感染或癌变的靶细胞外，颗粒酶A和B切割细胞外基质蛋白，使靶细胞与基质及周围细胞脱离；同时，颗粒酶A和B在穿孔蛋白的协助下进入靶细胞切割细胞内蛋白，通过caspases依赖性和非依赖性2种方式促使靶细胞凋亡。穿孔蛋白-颗粒酶介导的细胞凋亡在机体免疫防御中发挥重要作用。 穿孔蛋白（perforin）：为跨膜蛋白，能够在靶细胞质膜上形成孔道。 颗粒酶（granzyme）：是一类丝氨酸蛋白酶，主要包括颗粒酶A 、B、H、K和M。① 颗粒酶A：主要通过caspases非依赖性凋亡途径促使细胞凋亡。颗粒酶A能促使位于内质网的SET复合物从内质网上解离下来，转移到细胞核内并活化，切割核DNA；颗粒酶A还可通过切割核纤层蛋白和组蛋白，破坏细胞核和染色体结构的稳定性，更有利于DNA酶的作用。② 颗粒酶B：主要通过caspases依赖性凋亡途径促使细胞凋亡。颗粒酶B切割并活化促凋亡因子Bid，活化的Bid转移到线粒体外膜上，与Bax/Bak一起改变线粒体外膜通透性，释放Cyt.c等促凋亡因子，诱发内源凋亡途径；颗粒酶B也可通过切割凋亡抑制因子Mcl-1诱发内源凋亡途径。 5.生死抉择：细胞凋亡的调控 控制细胞死亡的方式主要有2种：① 大多数细胞都需要获得来自其它细胞的存活信号来维持生存，否则，细胞就会激活自杀程序。② 细胞直接接收到来自其它细胞的死亡信号，激活自杀程序。 细胞存活因子：主要包括多种有丝分裂原和生长因子。它们与细胞表面的受体结合后，启动细胞内信号途径，抑制凋亡的发生。在抗凋亡和保存活的多条信号通路中，转录因子NF-κB处于中心地位，NF-κB激活凋亡抑制因子基因（如bcl-2）的转录，在免疫系统的发育、机体的免疫反应以及抗细胞凋亡等过程中发挥重要作用（见图16-9）。 细胞凋亡抑制因子（c-IAP）：细胞中天然存在的caspases酶原活化及其本身活性的抑制因子家族，主要有Bcl-2亚族的Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-w以及c-IAP家族（见表16-2）。c-IAP家族所有成员都具有由70个氨基酸组成的BIR（棒状病毒IAP重复）结构域，能够直接与caspases活性分子结合，阻抑其对底物的切割作用。 内源性的凋亡激活因子：Smac（caspase活化因子）从线粒体的膜间隙释放出来与c-IAP结合并解除其抑制凋亡的作用；Htra2 / Omi（丝氨酸蛋白酶）从线粒体释放出来切割c-IAP解除其抑制凋亡的作用。当凋亡程序启动后，Bcl-2和c-IAP的抗凋亡作用能够被这些凋亡激活因子解除。 细胞生死抉择调控过程中3种转录因子的作用：p53促进细胞凋亡；NF-κB抑制细胞凋亡；c-Myc给细胞两种选择：增殖或凋亡。 生存因子通过调节Bcl-2家族成员的活性及表达抑制细胞凋亡的发生（图16-9） 内源性caspases抑制因子（表16-2） 二、细胞坏死 细胞坏死（cell necrosis）：细胞受到急性意外强力损伤，如极端的物理、化学因素或严重的病理性刺激而发生的细胞死亡形式。细胞坏死时，Ca2+升高， ATP水平急降，引起一系列变化，如线粒体外膜肿胀而密度增加；细胞骨架破坏；溶酶体酶释放；pH下降；核染色质呈絮状， DNA降解；蛋白质合成减慢；最后细胞膜和细胞器破裂，大量水进入细胞，细胞内含物释放到胞外，引起周围区域的炎症反应。 DNA损伤的积累致使PARP被活化，引发ATP水平急降导致细胞坏死。 实际上，细胞坏死也可能是信号转导引发的增殖细胞发生的“程序性死亡”。 细胞坏死可能在细胞的免疫反应中发挥重要作用。 细胞坏死与凋亡的形态区别 三、自噬性细胞死亡 细胞自噬（autophagy）：是细胞通过