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基于空间约束蛋白质结构预测方法概述 　　摘要：基于空间约束的蛋白质结构预测方法是一种以已知结构为模板预测蛋白质结构的方法。其中，它提取了模板结构中的同源约束，结合力场中的立体化学约束，作为优化初始结构的条件，从而对初始结构进行调整，最终得到模型。本文主要综述了基于空间约束的蛋白质结构预测方法的原理，所涉及的空间约束，以及应用与软件。 　　关键词：蛋白质结构预测；空间约束；同源模建 　　Abstract：Comparative modeling based on spare restraints is one of protein structure prediction methods which predict the three-dimensional structure of a given protein sequence based primarily on its alignment to one or more protein of known structure. This method uses homology-derived restraints from template protein and stereochemical restraints from force field as constraints to optimize initial structure， and finally constructs the model. This article reviews the theory of comparative modeling based on spare restraints， the spare restraints and relevant applications and softwares. 　　Key words：Protein structure prediction； Spare restraints； Comparative modeling 　　近些年来，基因组计划为我们提供了大量的蛋白质序列。我们只有理解了新蛋白质的功能，基因组计划才能真正实现它的意义。为了描述，理解和操控蛋白质的功能，就必须首先确定蛋白质的结构。然而，实验方法测定蛋白质结构代价很高且费时费力。由于实验方法确定蛋白质结构存在缺陷和不足，蛋白质结构确定的速度跟不上序列测定的速度，且差距在不断扩大。因此，完全依靠实验方法确定蛋白质结构已经不能满足现实的需求[1]。上世纪70年代，人们发现蛋白质三级结构是由其一级序列决定的，这也就意味着可以从蛋白质序列中获取蛋白质三级结构的信息。这一发现为计算机预测蛋白质结构提供了理论依据。经过了40余年的发展，计算机预测蛋白质结构的技术日趋成熟。其中，同源模建方法是一种以已知结构的蛋白质为模板预测目标蛋白质结构的方法。因为一级序列的相似性越高，两个蛋白质的三级结构的相似性也越高。 　　同源模建方法是从模板序列和目标序列的比对开始的。合适的模板是同源模建得到好模型的基础。同源模建方法一般分为四个步骤：序列比对，模建结构，结构优化和结构评估[2]。 　　不同的同源模建方法的区别主要体现在第二步模建目标模型上。最传统的也是使用最广泛的模建方法是刚体装配法。此方法使用从已知结构中获得的刚体结构信息组装模型。基于这类同源模建方法的程序有COMPOSER。另一类方法就是片段匹配法。片段匹配法，又称坐标重建法，是基于发现大部分的蛋白质结构片段都是聚类到大约100个结构分组中。搜索并确定其余原子坐标的方法一般是搜索所有已知结构或者是基于能量函数的构象搜索。第三类同源模建方法是基于空间约束的同源模建方法。由于这种基于约束的模建方法可以使用关于目标序列的各种不同的信息，所以它是所有同源模建方法中最有前途的[3]。 　　1 基于空间约束的同源模建方法 　　基于空间约束的同源模建方法通过目标序列与模板序列的比对结果，得到目标序列结构上的许多约束或者限制。这些约束通常是通过假设目标序列和模板序列上的相对应的距离和角度是相似的得到的。空间约束除了这些同源约束还包括：立体化学约束。然后使用空间约束来优化模型的初始结构，使模型结构对这些空间约束的违背最小，从而得到最终的模型结构。模型的初始结构可以通过距离几何法或真实空间优化法来实现。然后空间约束和力场数据项都被整合到一个客观函数中去。最后，在笛卡尔坐标系中当客观函数的函数值最小时，得到模型的最终结构。基于空间约束的同源模建方法的优势之一是不同来源的约束和限制都很容易被添加到同源约束中去。同样，基于空间约束的同源模建方法的进一步的发展也是因为各种约束的加入，使得这种方法更加完善。当然，好的优化算法的选择也是改善这种方法的途径[4