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基于药动药效学结合模型给药方案设计系统开发 　　摘要：目的 开发《基于药动-药效学结合模型的给药方案设计系统》。方法 采用Microsoft Visual Studio.net作为开发平台，以Visual Basic作为程序开发语言。结果 本系统可实现给药方案设计所需的各项功能，运算结果准确。结论 该系统运行稳定可靠，界面友好，值得推广。 　　关键词：药动-药效学结合模型；给药方案 　　药动学-药效学结合模型（PK-PD或PK/PD模型）是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的数学模型，PK-PD模型定量地表述了浓度、时间和效应之间的内在关系，能够准确、全面地预测和描述在一定剂量和给药方案下，药效随时间而变化的规律。近年来，药动学-药效学结合模型在新药研发、个体化给药方案的设计及治疗药物监测中应用广泛。有报导[1]用EXCEL软件辅助设计给药方案，然而其操作过程较为繁琐，不易推广，本文借助Visual Studio编程技术，迅速实现基于PK-PD模型的个体化给药方案设计，经试运行表明，系统操作简便，运行稳定，计算结果准确。 　　1开发环境 　　1.1硬件配置 方正文祥4000计算机（方正集团有限公司）；惠普HP LaserJet P1008打印机（美国惠普公司） 　　1.2软件环境 Microsoft Windows XP，Microsoft Visual Studio.net 2010。 　　2系统原理 　　2.1抗菌药物给药方案设计原理 　　2.1.1蒙特卡罗PK-PD模型[2] 蒙特卡罗PK-PD模型是根据抗菌药物的群体药物代谢动力学参数及其最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）分布的数据，用计算机程序对抗菌药物在体内的分布、代谢状况及药效进行模拟运算，从而定量阐明抗菌药物不同给药方案与药效的因果关系，实现对不同给药方案的比较与优选。对给药方案的评价一般用目标获得概率（probability oftarget attainment，PTA）或累积反应分数（cumulative fraction of response，CFR）来表述，PTA或CFR可作为筛选最佳给药方案的重要参考依据。 　　2.1.2时间依赖型抗生素的给药方案设计 时间依赖型抗菌药物的杀菌速率与游离药物浓度超过MIC的时间有密切关系，其用于评价给药方案的参数是f%TMIC，即血药浓度高于MIC的时间占给药间隔的百分率。由于MIC是体外测得的游离药物浓度，而在药物代谢动力学研究中一般是测定血浆药物总浓度，所以应根据抗菌药物的血浆蛋白结合率（protein boundings，PBs）计算药物的游离分数f，并由此得到药物在血浆中的游离浓度。按一室模型分布的药物以静脉滴注给药时：f%TMIC=㏑■×■×100% 　　其中，Dose为药物剂量；f为药物的游离分数；Vd、t1/2为药物的群体药代动力学参数；τ为给药间隔。 　　应用Visual Studio软件建立蒙特卡罗模拟（Monte carlo simulation，MCS）程序。运算时，假定Vd、t1/2服从对数正态分布（lognormal distribution），MIC服从离散分布（discrete distribution），f服从均匀分布（uniform distribution）。一般β-内酰胺类、氯霉素、磺胺类等药物的考察指标是f%T MIC达到给药间隔的50%[3]，通过模拟计算得到与MIC相对应的PTA，同时按下式计算CFR。 　　其中，i为菌株类别号（依据其MIC进行分类）；Fi为MIC不同的各类菌株所占的百分率；PTAi为MIC不同的各类菌株的达标概率。 　　2.1.3浓度依赖型抗菌药物的给药方案设计 对于浓度依赖型抗菌药物，可用参数药时曲线下面积（area under the concentration time curve，AUC）与MIC的比值AUC24h/MIC来评价药物的疗效：AUC24h=Dose/CL，AUC24h/MIC=Dose/（CL×MIC），式中，Dose为24 h给药剂量（mg）；CL为药物的血浆清除率（L/h）；MIC为最低抑菌浓度（mg/L）。 　　进行MCS运算时，假定药动学参数服从对数正态分布，MIC服从离散分布。对于浓度依赖型抗菌药物，AUC/MIC介于80～125时，对革兰氏阴性菌的杀菌活性最强，由此计算各个MIC对应的PTA，CFR的计算方法同2.1.2。 　　2.1.4 PAE或t1/2较长的时间依赖型抗菌药物的给药方案设计 本类药物主要包括糖肽类、阿奇霉素、氟康唑等，其设计方法可参照2.1.3所述。 　　2.2其他药物给药方案设计原理[4]