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止血药的合理应用各类止血药比较 解放军总医院第一附属医院 药剂药理科 姜敏玲 王晓青 康辰医药股份有限公司 市场部 马栋 止血机制 止血药主要作用于凝血过程。这个过程是复杂的“瀑布反应”，多种凝血因子共同参与，一个因子依赖另一个因子，组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量α-凝血酶及更大量的纤维蛋白生成，取代血小板血栓，使之更长久。 止血机制 主要的凝血因子有： （1）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的FⅪ、FⅫ和维生素K依赖性的FⅡ（凝血酶原）、FⅦ、FⅨ、FⅩ； （2）促凝辅因子：包括FⅧ，FⅤ，TF（组织因子）以及作为FⅧ载体的vWF； （3）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋白原、FⅩⅢ）：这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具有活性，习惯上在凝血因子代号右下角加个a表示其“活化型”。 止血机制 凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一种多功能凝血因子，使纤维蛋白原从N段脱下四段小肽，即两个A肽和两个B肽，形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活FⅩⅢ，FⅩⅢa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。 凝血酶（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生） 是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。 凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布，严禁注射给药，否则将引起器官、血管栓塞等严重后果。凝血酶溶液应在临用时现配, 以生理盐水为溶媒；凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关。 蛇毒“类凝血酶（血凝酶）” 蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类凝血酶” (Thrombin like enzyme, TLE)，也称蛇毒血凝酶 蛇毒“类凝血酶”与凝血酶的比较 由上表可知，不同来源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量组份，氨基酸测序也说明了这一点，如立芷雪中“类凝血酶”氨基酸N末端序列为：[VIGGDECDINEHPFLAFMYY]，邦亭“类凝血酶” 氨基酸N末端序列为：[MVIGGDECNINEHRF]，速乐涓的氨基酸测序不详。目前只有国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶已完成全部氨基酸全序列测定。 蛇毒“类血凝酶”的药理作用 研究表明，国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中“类凝血酶”与巴西矛头蝮蛇中“类凝血酶”药理作用相同，只裂解纤维蛋白原的A肽，产生纤维蛋白Ⅰ单体和其多聚体，可被纤溶系统降解。另研究发现：白眉蛇毒中“类凝血酶”在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶，优先裂解纤维蛋白原B肽，经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽A的释放，失去了纤维蛋白肽B 的纤维蛋白，其释放纤维蛋白肽A的速度降低，使形成的凝块更为脆弱。如上表所述，目前国内市售的其它蛇毒血凝酶制剂中均含有另一活性组份X因子激活物（FXA），FXA的研究目前并不多，但根据FXA的作用机制，它能够激活因子Ⅹ，继而序贯激活凝血酶原和因子ⅩⅢ，所以不含FXA的制剂会更安全。 蛇毒“类凝血酶”纯度 蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部位迅速止血但继发多脏器出血及DIC现象，所以蛇毒血凝酶类止血药中“类凝血酶”纯度对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于90年代初进入我国，凝血酶纯度只在90%。 蛇毒“类凝血酶”纯度 随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了99%以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多为速发型过敏反应，偶见神经毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的I~III期临床研究中，近700人次使用未见一例过敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。 卡络磺钠（新安络血） 是卡巴克络(安络血)的磺酸钠盐，为肾上腺素的氧化衍生物，因其增强毛细血管对损伤的抵抗力，促进受损毛细血管端回缩而止血。它克服了卡巴克络溶解度小需水杨酸助溶的副作用，可肌注、静注、静滴给药，主要用于毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同时具有肾上腺素的其它部分药理作用，心脑血管病者（高血压、冠心病、心梗、脑梗史）应慎用。 止血敏 该药通过促使血小板数目增加、增强其聚集性和粘附性，促进血小板