生物药剂学重点详解.docxVIP

第五章 药物代谢 药物代谢（drug metabolizing） 又称：生物转化（biotransformation）定义 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程。它反映了机体对外来药物的处理能力。 作用1与药理作用密切相关：临床意义2药物从机体的排出：代谢产物的极性增加，有利于从机体排出 药物代谢的临床意义1使药物失去活性:磺胺类药物 乙酰化 代谢物（无活性）2使药物降低活性:氯丙嗪 去甲氯丙嗪（活性下降）3使药物活性增强: 非那西丁→对乙酰氨基酚4使药理作用: 左旋多巴 酶解脱羧 多巴胺5产生毒性代谢物:异烟肼→乙酰肼（肝损害） 第二节 药物代谢酶及其组织分布 药物代谢主要发生在肝脏或其他组织的内质网。 在体外匀浆组织中，滑面内质网可形成许多碎片，称为微粒体（microsomes 微粒体酶 主要存在于肝脏，肺、肾、小肠、胎盘、皮肤等部位也存在，以肝微粒体酶活性最强。 一氧化酶及其组织分布 一）细胞色素P450（cytochrome P450, CYP），又称混合功能氧化酶或单加氧酶，在外源性化合物的生物转化中十分重要。 CYP酶系存在于肝脏、肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器官和组织。 主要参与代谢的亚型：CYP3A4、2D6、2C9、2C19和2E1。（二）黄素单加氧酶（FMO）是重要的肝内药物和化学异物代谢酶，可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。成人肝脏中表达量最高的为FMO3和FMO5；成人肾脏和肺中表达量最高的为FMO1和FMO2；胎儿肝脏中主要以FMO1和FMO5为主。三）单胺氧化酶（MAO）是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质。在脑内， MAO-A主要存在于肾上腺素能神经元内，而MAO-B主要存在于5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中。 二还原酶及其组织分布 ：针对羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。 还原反应主要有两种机制，一种是通过还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），另一种是CYP酶参与的还原反应。 能进行还原反应的酶系：乙醇脱氢酶、醛、酮还原酶、羰基还原酶、醌还原酶、CYP还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶。大量分布于肝脏、肾脏、肺、消化系统以及大脑。 三、水解酶及其组织分布 水解反应主要是将含有酯键、酰胺和酰肼等结构的药物，通过代谢作用使其生成羧酸，或将杂环水解开环。（一）环氧水解酶 二）酯键水解酶 四、转移酶及其组织分布 一）葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 易催化含羧酸或酚羟基的药物 UGT1、UGT2、UGT3和UGT8 在肝脏中的活性最高二）甲基化转移酶 ：儿茶酚-0-甲基化转移酶 巯嘌呤甲基转移酶 ：N-甲基化转移酶 三）磺基（硫酸基）转移酶 (SULT)： SULT1: 肝脏高表达、催化酚类物质， SULT2：肾上腺皮质、肝脏及肾脏、催化类固醇 四）N-乙酰化转移酶(NAT) 催化含氮物质 NAT1、NAT2和NATP 特异性三维结构 五）谷胱甘肽-S-转移酶(GST) 球状二聚体蛋白 与亲电子疏水物质结合 在胎盘和肝脏高表达 第三节 药物代谢反应的类型 代谢途径：第Ⅰ相反应 引入极性官能团的反应 脂溶性药物 ? 氧化、还原、水解 ? 引入极性基团?水溶性增加 第Ⅱ相反应 结合反应 体内物质 + 极性基团（药物、代谢产物） ? 结合物 2，氧化反应1.细胞色素P450系统催化原理：2.氧化类型 侧链烷基的氧化 醛(酮）基的氧化 氮原子的氧化 硫原子的氧化 连接在杂原子上烷基的氧化 二还原反应：主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应 三水解反应：主要将含有酯、酰胺、酰肼等结构的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环 四、结合反应 结合反应是药物在体内的灭活过程，又称之为“解毒反应” 1葡萄糖醛酸（GA)结合2硫酸结合3谷胱甘肽结合4乙酰化5甲基结合 首过效应与肝提取率 肝提取率（extraction ratio，ER）：药物通过肝脏从门脉血清除的分数。取值0-1。 肝清除率（CLh）：指单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值。 CLh=Q ·ER Q代表肝血流量 第四节 影响药物代谢的因素一、生理因素 一）种属 对于同一种药物，在不同物种间的代谢存在种属差异。二）个体差异和种族差异人群中药物代谢个体差异明显的主要原因：遗传背景不同。 遗传多态性：一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布，其代谢药物的能力明显不同。三）年龄 四）性别 主要受激素的控制五）妊娠妊娠期雌性体内激素平衡发生巨大